系统性硬化是一种相对少见的自身免疫性疾病，其表现为多系统和器官纤维化，临床治疗较为棘手。近期发表于 Nature 杂志的一篇综述系统性回顾了该病的临床诊治方法，并展望了该研究领域的前景。
简介
系统性硬化是一种以独特的病理三联征为主要表现的自身免疫性疾病，即微血管损害、固有免疫和适应性免疫功能失调以及多种器官纤维化。尽管皮肤纤维化是其最特征性的表现，但肺部、胃肠道、肾脏以及心脏的病理改变是临床预后的决定性因素。系统性硬化患者具有很明显的异质性，包括临床表现、自身抗体、疾病进展、治疗反应以及生存率等（详见表 1）。
表 1. 系统性硬化的临床亚型
基于皮肤受累的范围，将患者分为局限性皮肤性系统性硬化（lcSSc）和弥漫性皮肤性系统性硬化（dcSSc）；前者硬化范围局限于手指，肢体远端和面部，后者会累及躯干和近端肢体。在 lcSSc 患者中，出现皮肤和其他器官病变前，一般会出现雷诺现象（见总结 1）。而 dcSSc 患者进展较快，很快出现广泛皮肤受累以及早期器官受累。
总结 1. 雷诺现象
雷诺现象是指可逆性的血管痉挛；在系统性硬化中，血管痉挛伴随着进行性的结构损伤、外膜纤维化以及胶原沉积；血管扩张剂可改善血管痉挛，尤其是钙离子通道阻滞剂，磷酸二酯酶 5 抑制剂以及前列环素。
流行病学
系统性硬化的发病率和患病率存在较大的异质性。北欧和日本患病率和发病率均较低，而南欧、北美以及澳大利亚较高。女性发病率高于男性。一项研究也发现了男性存在一些不同的特征，包括 dcSSc、手指溃疡以及肺动脉高压（PAH）发生率更高，预后更差。
种族在系统性硬化发病中也发挥一定的作用。 研究显示亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSSc，而绝大部分白人患者为 dcSSc。亚裔美国患者死亡风险也较高。系统性硬化患者常合并多种自身免疫性疾病，一项纳入 6102 例患者的系统综述表明，1432 例患者存在一种或多种自身免疫性疾病，多自身免疫病的发生率为 26%。
发病机制
目前认为系统性硬化是在具有遗传易感性的患者中由环境因素导致发病的，并且是由一种慢性级联放大的多灶性过程所触发，这一过程主要以血管改变、炎症、自身免疫过程以及纤维化为主要特征（图 1）。
图 1. 系统性硬化疾病发病过程。①是指血管对损伤因素的反应；②是指在趋化因子和黏附受体作用下，炎性细胞聚集；③是指成纤维细胞激活的过程.
1. 血管损伤和微血管病：微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是系统性硬化过程中最早发生也是最主要的病变；其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。
2. 炎症和免疫反应：自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征，免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现 I 型干扰素（IFN）的信号以及多种自身抗体。几乎所有的系统性硬化患者均存在高特异性的自身抗体（见表 2）。这些自身抗体一般是针对细胞内核性成分或者细胞核成分，也有些是针对细胞表面抗原或受体。
表 2. 与系统性硬化相关的自身抗体
3. 纤维化：系统性硬化的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的瘢痕化，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织所代替。
4. 遗传因素：遗传学因素和环境事件的相互作用可能是发病机制的一部分。已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（SNP）与系统性硬化的易感性以及特定的临床和疾病亚型相关。尤其是位于主要组织相容性复合体 II（MHC II）上的 SNP 相关性更强。
5. 环境因素：吸烟、饮酒不会增加疾病的发生风险，而暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一。一些患者存在针对疱疹病毒和巨细胞病毒的特异性抗体，一些患者成纤维细胞中存在 EB 病毒的 RNA。
诊断、筛查和预防
1. 分类：2013 年美国风湿病协会-欧洲抗风湿联盟公布了最新的诊断和分类标准（ACR-EULAR 标准，见表 3）。新的诊断标准有较高的敏感性和特异性，分别为 0.91 和 0.92。
表 3. 系统性硬化分类的 ACR-EULAR 标准
在应用最新的诊断标准时有一些注意事项：首先，这些分类条目是累加性的，需要考虑既往病史；其次，这些标准不适合手指不受累的皮肤增厚的患者，也不适合那些硬皮病样的疾病，比如硬化性粘液水肿或全身性硬斑病。
最重要的是，这些分类标准不意味着是诊断性的。尽管一项研究显示 2013 年新标准对早期和轻度系统性硬化患者的诊断远远超过 1980 标准，但仍有 44% 早期和轻度疾病类型是无法进行分类的。也就是说晚期和严重的疾病分类和诊断都是显而易见的，但对于早期和轻度疾病的诊断仍存在挑战。
为解决早期诊断这一问题，EUSTAR 发起了一项名为系统性硬化极早期诊断研究（VEDOSS），其初步的研究结果显示，如果患者出现雷诺现象、手指肿胀、特征性的自身免疫性抗体时就应该转诊至专科处进行进一步评估。
2. 筛查及诊断：与其他风湿性疾病类似，对受累器官早期识别和诊断，并及时干预可有效预防器官出现不可逆性损害并改善预后（图 2）。
图2. 系统性硬化相关的器官并发症
（1）皮肤纤维化：通常采用修正 Rodnan 皮肤评分（mRSS）对皮肤纤维化的范围进行定量评估。mRSS 可对身体皮肤表面 17 处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为 0-3 分，总分为 51 分。dcSSc 患者皮肤纤维化发展特征一般为：首先为快速增长期，随后为相对稳定的平台期，最后为皮肤纤维化缓慢减少期；尽管许多研究都证实了这一规律，但也存在个体差异性。
（2）肺动脉高压：肺动脉高压（PAH）是系统性硬化患者致命性并发症之一，发生率约为 15%，尤其是在 lcSSc 患者以及长期雷诺现象和明显血管表现的患者中。其发生的危险因素包括较长的疾病病程，出现着丝粒特异性抗体，以及毛细血管扩张症等。
呼吸和心脏疾病学会已提出了对系统性硬化患者筛查 PAH 的推荐，基本上是依靠症状以及异常的超声心动图改变。然而，PAH 的症状通常是非特异性的，且常常在疾病晚期发生；超声心动图对早期临床前阶段检测并不敏感。因此，推荐指出疑似 PAH 的患者可以转诊进行右心室导管置入术进行检查。
（3）间质性肺疾病：约 40% 的患者会出现间质性肺疾病，约 50% 的系统性硬化患者会出现间质性肺疾病或 PAH。高分辨率 CT 扫描可检查出大部分肺功能异常患者间质性肺疾病的改变。早期可表现为毛玻璃样改变，晚期出现蜂巢样改变以及牵引支气管扩张（图 3）。一些研究显示早期 dcSSc（病程<3-4 ct="">20% 的肺容积）以及临床有意义的纤维化伴肺功能参数减低等与预后较差相关。出现拓扑异构酶 I 相关的自身抗体也是危险因素之一。
图 3. 系统性硬化相关性间质性肺疾病的早期表现
（4）远端缺血性溃疡：欧洲已批准一种内皮素受体拮抗剂（博沙坦）用于预防远端溃疡的发生。有关其危险因素和筛查工具的研究正在进行中。
治疗
目前的治疗方法包括一般的免疫抑制剂和并发症特异性的治疗。 一些研究显示采用更敏感和特异的生物标志物有助于评估和优化治疗策略。治疗的第一步是明确疾病亚型和阶段。疾病早期患者可能进展更快，而晚期纤维化则趋于稳定。
1. 免疫抑制剂和免疫调节治疗：免疫调节治疗是目前治疗的核心，其原理是免疫系统重建。已有研究评估了骨髓抑制治疗联合自体干细胞（HSC）移植用于治疗系统性硬化的疗效，显示其可改善患者皮肤评分和肺功能；也有研究显示两者联合治疗在生存率获益方面优于传统免疫抑制剂治疗。但这仅用于重度患者中，而不应该作为常规疗法。应尽快开发靶向免疫抑制剂或免疫消融疗法，一些有希望的药物正在研发中（见表 4）。
表4. 一些正在进行的系统性硬化临床研究
2. 间质性肺疾病：首先应对患者进行疾病分期和慢性化的评估。早期或进展期患者适合采用免疫抑制剂治疗，而终末期患者可考虑肺移植。
3. 肺动脉高压：一线治疗是血管扩张剂而非免疫抑制剂。PAH 的药物治疗包括拮抗内皮素 1 缩血管作用（ET1 拮抗剂，包括博沙坦、马西替坦等）或增强 NO 的舒张血管作用（磷酸二酯酶 PDE 和鸟苷酸环化酶抑制剂）和前列环素等。
早期证据显示 ET1 拮抗剂联合 PDE5 抑制剂治疗可能优于单药治疗。对于 NYHA 心功能 II 级的患者推荐采用 ET1 或 PDE5 抑制剂，而晚期患者或 NYHAIII-IV 级的患者采用前列环素衍生物静脉输注治疗，比如依前列醇。肺移植是终末期患者的治疗方法之一。
4. 皮肤纤维化：没有单一的药物治疗证实有效。一项多中心研究显示甲氨喋呤治疗 24 个月后有改善症状的趋势；另一项研究显示环磷酰胺治疗后患者 mRSS 评分显著改善。
5. 硬皮病肾危象：主要发生在 dcSSc 以及早期（病程<4 年）患者中。危险因素包括使用固醇类激素以及体内出现 RNA 聚合酶 III 特异性抗体。ACEI 可显著改善临床预后，尽管早期使用仍然会有 50% 患者进展为终末期肾病。约 30% 的患者需要肾移植治疗。
6. 指尖溃疡以及雷诺综合征：雷诺综合征的一线治疗包括钙离子通道阻滞剂；难治性或严重的雷诺综合征可采用 PDE5 抑制剂治疗，其对指尖缺血性溃疡也有效。其他治疗药物还包括内皮素拮抗剂、局部用硝酸盐、肉毒毒素注射以及前列腺素注射等。
7. 肌肉骨骼并发症：相当大一部分系统性硬化患者会出现关节病或肌炎；物理治疗和职业疗法是重要的方法之一；低剂量可改善症状和功能，但 dcSSc 患者应避免使用剂量超过 15 mg。其他方法还包括甲氨喋呤、TNF 阻断剂等。
8. 胃肠道受累：约 90% 的患者会出现上消化道受累，最常见的并发症为胃食管反流病以及胃肠功能失调。主要是对症治疗，药物包括抗酸药、促胃动力药、抗生素以及病灶处的激光消融术等。
9. 皮肤钙质沉着：目前尚无一致性有效的治疗药物。对于特别麻烦的病灶可采用外科切除或减瘤术治疗。
生活质量
系统性硬化为多器官受累疾病，病死率高，患者的生活质量受到严重影响。采用 SF-36 健康问卷评估，患者生活质量远远低于对照者；并且随着时间的延长，患者功能损害逐渐加重。许多症状均会严重影响患者的生活质量，包括疼痛、胃肠道症状、瘙痒、疲劳、睡眠问题、性功能障碍、工作障碍等。
除此之外，系统性硬化患者肿瘤的发生风险增加。一项系统综述显示系统性硬化患者癌症发生风险比为 1.41。常见部位为肺部、肝脏、造血系统以及膀胱癌等；男性发生风险更高。RNA 聚合酶 III 抗体阳性的患者发生风险可能更高。除躯体合并症之外，许多患者还存在心理问题，包括抑郁、焦虑、害怕疾病进展、濒死感等。患者的抑郁治疗与其他抑郁症治疗方法类似。
展望
1. 临床研究进展：近期研究显示高剂量的免疫抑制剂治疗是系统性硬化循证治疗的关键。然而，还需要更少毒性但疗效相当的治疗方法，研究应该关注再生性药物以及并发症的预防。开发新的分子标志物以及预测性评分量表有助于新的治疗靶点的研究。
2. 更好地定义疾病亚组：需要新的分类标准更好地预测并发症的风险以及证实早期监测和预防性治疗策略的必要性。可以根据自身抗体的亚型，或者联合临床及其他参数来重新定义疾病亚组人群。 需要采用蛋白组学以及其他分子学方法进一步明确与疾病亚型相关的其他抗体，这将为以基因或蛋白质表达为基础的亚型分类方法提供补充。
3. 疾病的分子机制：对疾病进展及其与不同器官并发症之间相关性的理解将有助于指导个体患者的治疗。需额外关注表观遗传学，这将补充已有的遗传学进展。
4. 功能失调的组织重塑：对系统性硬化生物学的理解进展依赖于与其他学科领域进行类比，尤其是发育生物学和遗传学。系统性硬化的病理机制可能与其他自身免疫性疾病以及其他纤维化具有共同点；关键问题在于理解这些疾病发展和致病因素之间的不同。
5. 双向转化医学研究：动物模型研究将有助于扩展我们对系统性硬化病理生理学机制的理解；不仅如此，合理利用患者数据也将有助于双向转化医学研究。疾病的过程需要在动物模型中进行验证，如果这些模型得到了验证，将成为临床前评估新型治疗方法的平台。
6. 靶向疾病修饰疗法：既往已有的重大治疗进展是针对器官特异性的并发症的治疗。抑酸药物用于严重胃食管反流病，PAH 靶向疗法对呼吸功能和生存率均有益处，常规使用 ACEI 意味着硬皮病肾危象不再是致死性并发症。很有可能在未来的十年中不止一种的新型疗法将会出现。随着对疾病和危险分层的理解，系统性硬化的治疗将会变得越来越容易。
