英国伦敦皇家自由医院肾内科对一例哮喘与肾功能损害并存的老年患者进行了回顾性分析，病例报告发表在近期的 BMJ 杂志上。
病例介绍
患者，男性，77 岁，因突然昏倒而就诊。此前患者已有呼吸困难、乏力和肌痛 3 周，既往有高血压病史 10 年。7 年前曾接受鼻息肉切除术，前不久还曾被诊断患有哮喘。患者所用的处方药包括：坎地沙坦，每日 4 mg；依那普利，每日 20 mg；丙酸倍氯米松，200 μg，每日 2 次；并按需使用沙丁胺醇。
患者近期没有改变上述药物的用法、用量，也没有使用非甾体类抗炎药或草药。查体：血压 156/88 mmHg，体温 36.8℃，肺部有不同音调的哮鸣音，颈静脉压升高（胸骨角上 5 厘米），双侧踝关节轻度水肿。血液检查示其肾功能受损，血肌酐值为 691μmol/L（参考范围 60-110），尿素为 46.2 mmol/L（3.0-6.2）。而两个月前患者的血肌酐值为 102μmol/L，尿素为 3 mmol/L。
其他检验结果显示：血红蛋白 99 g/L（135-180），红细胞平均体积 89.9FL（78-100），白细胞计数 11.52×109/L（4.0-11.0），中性粒细胞 9.38×109/L（2.0-7.5×109/L；81.4%），淋巴细胞 0.37×109/L（1.0-4.5;3.2%），单核细胞 0.29×109/L（0.2-0.8；2.5%），嗜酸性粒细胞 1.46×109/L（0.04-0.4；12.7%），嗜碱性粒细胞 0×109/L（＜0.1；0%），血小板 228×109/L（150-400），C 反应蛋白 857.16nmol/L（＜47.62），红细胞沉降率为 115 mm/h（＜30）。
血清或尿液电泳检查没有发现异常蛋白，乙型肝炎、丙型肝炎、HIV 血清学检测均为阴性。尿液检查显示尿蛋白为阳性（尿蛋白/肌酐比为 170 mg/mmol，＜30），潜血也为阳性（3 +，试纸测试）。胸部平片显示其肺野清晰、心影正常。超声检查显示：肾脏大小正常，尿路通畅，肾皮、髓界限清楚。
在行进一步检查以明确诊断之前，患者已先行开始了血液透析治疗。
问题
1. 最可能的诊断是什么？
2. 还应做哪些评估与检查？
3. 怎样治疗？
4. 预后怎样？
病例解析及讨论
1. 最可能的诊断是什么？
根据患者的哮喘和鼻息肉病史、嗜酸性粒细胞增多、严重肾功能损害等表现，最可能的诊断是：伴有肾损害的嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA，此前也被称为 Churg-Strauss 综合征）。
EGPA 是一种系统性小血管坏死性血管炎，公认的特征是患者存在嗜酸性粒细胞增多、反应性气道疾病、鼻息肉、并伴有神经系统（通常是多发性神经炎）、胃肠道、心肌和肾脏受累的表现。
2012 年的 Chapel Hill 共识将 EGPA 定义为一种富含嗜酸性粒细胞和坏死性肉芽肿的炎症，主要影响中小血管，并与患者的哮喘和嗜酸性粒细胞增多相关。美国风湿病协会的诊断标准规定，患者至少需存在下列表现中的 4 种：哮喘、嗜酸性粒细胞大于 10%、神经病变、非固定的肺部浸润性病变、副鼻窦异常、以及血管外嗜酸性粒细胞浸润。该标准的诊断敏感性和特异性分别为 85% 和 99.7%。
大多数 EGPA 患者都有乏力和发热等非特异性症状。几乎所有的患者都存在反应性气道疾病病史，并以晚发性哮喘最为常见。此外，约 70% 的患者有过敏性鼻炎或鼻息肉病史。
典型的实验室检查结果包括：正常红细胞性贫血、循环血内嗜酸性粒细胞明显增多，并伴有急性期的红细胞沉降率及 C 反应蛋白升高等。
该病肾脏受累较为罕见。一项涉及 383 例患者的前瞻性研究显示，尿蛋白大于 1 g/天的患者只有 49 例，而出现肾功能不全者仅 11 例（其定义为血清肌酐＞140μmol/L）。
2. 还应做哪些评估与检查？
EGPA 是一种多系统疾病，因此，有必要明确患者是否存在神经系统、胃肠道、以及心脏受累。此外，自身免疫性疾病筛查，包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测等，也存在相应指证。确诊需要进行肾活检。EGPA 肾脏病变的组织学特点可表现为：新月体肾炎、节段性坏死、以及伴有嗜酸性粒细胞浸润的间质性炎症等。
EGPA 是一种多系统疾病，所以，应查找患者有无心脏、胃肠道、皮肤或神经系统受累的证据。在具有临床指证的情况下，应考虑对患者进行心电图、超声心动图、内镜以及神经传导检查等方面的进一步检查。
2012 年的 Chapel Hill 共识将 EGPA 分类为 ANCA 相关性血管炎（AAV）。ANCA 是针对中性粒细胞和单核细胞细胞内自身抗原的抗体，属典型的 IgG 自身抗体。在免疫荧光染色的基础上，ANCA 又可进一步细分为以下 2 种亚型：细胞质型（通常是针对丝氨酸蛋白酶 3）和核周型（通常是针对髓过氧化物酶）。
但是 ANCA 检测阳性对于 EGPA 的诊断敏感性和特异性都不高，因此也不是诊断该病的必备指标。约 30%-40% 的 EGPA 患者在酶联免疫吸附试验（ELISA）检查时表现为 ANCA 阳性，且荧光免疫染色检查通常呈核周型（但不是专门针对髓过氧化物酶）。
其他的 AAV 类疾病还包括肉芽肿性血管炎（原名韦格纳肉芽肿）、显微镜下多血管炎等。其中，85% 的肉芽肿性血管炎患者表现为细胞质型 ANCA 阳性；显微镜下多血管炎则与核周型 ANCA 阳性相关。
有研究表明，ANCA 状态可影响 EGPA 患者的临床表现。例如，一项涉及 93 例患者的病例系列研究发现，核周型 ANCA 状态与患者的肾脏受累表现显著相关。在该研究中，核周型 ANCA 阳性患者，存在肾脏受累的比例为 51%；而那些核周型 ANCA 抗体阴性患者的比例仅为 12%。阳性 ANCA 状态与患者肾小球肾炎之间的相关性，也得到了 EGPA 的 Chapel Hill 共识定义的确认。
通常 ANCA 阴性与患者心脏受累之间的相关性更强。一项针对 49 例 EGPA 患者的回顾性分析表明，在 22 例心脏受累的患者中，无 1 例是 ANCA 阳性，但在 27 例无心脏受累的患者中，则有 7 例为 ANCA 阳性。
ANCA 常常被用作一些疾病的血清学标志物，但其对疾病复发的预测价值并不高。此外，ANCA 在临床疾病中的病因学作用，也没获确定。
伴有节段性坏死及间质炎症的新月体性肾小球肾炎，是 ANCA 相关性血管炎的典型组织学表现。一项针对 19 例存在肾损害 EGPA 患者的系列分析表明，其中 85% 的患者在肾活检时显示为局灶节段性肾小球肾炎，而且普遍存在节段性坏死和新月体形成。另一项针对 16 例肾活检患者的系列分析也发现，其中 11 例患者可见到坏死性新月体性肾小球肾炎。
此外，上述 2 项研究均发现患者有嗜酸性粒细胞性间质性肾炎的存在。
通过肾活检无法区分 EGPA 与显微镜下多血管炎或肉芽肿性血管炎，但 EGPA 通常与肾间质内更多的嗜酸性粒细胞浸润相关。
3. 如何治疗？
EGPA 对糖皮质激素治疗大多反应良好，但更严重的患者可能需使用环磷酰胺。可减少类固醇激素用量的药物，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，可用于该病的维持缓解治疗。此外，有小规模的研究表明，利妥昔单抗和美泊利单抗等新型药物，对于该病的难治性病例，有一定效果。
EGPA 是一罕见的疾病，目前缺少其相关的随机试验数据。一项涉及 342 例结节性多动脉炎或 EGPA 的前瞻性研究，确定了 5 种提示患者预后不良的指标， 即 5 因素评分（FFS） ，包括：肾功能不全（血清肌酐＞140μmol/L）、蛋白尿（＞1 g/天）、胃肠道受累、中枢神经系统受累、心肌病变。据报告，那些存在蛋白尿（＞1 g/天）或肾功能不全患者的死亡相对危险度分别为 3.6和 1.86。
此外，一项针对 1108 例系统性坏死性血管炎预后的分析显示，年龄超过 65 岁也是患者预后不良的因素，且风险比达3.3。
与其他自身免疫性疾病类似，对 EGPA 的管理目标是要诱导和维持缓解、评估有无复发，并对其复发予以及时的治疗。对于 EGPA 患者，治疗开始时，应采用大剂量的全身性糖皮质激素进行强化（诱导）治疗。如果患者没有预后不良的因素（FFS = 0 分），可单独使用糖皮质激素治疗。
一项针对 72 例此类患者的前瞻性研究表明，糖皮质激素单药治疗，可使 93% 的患者出现病情缓解，但其复发也很常见。不过，在应用硫唑嘌呤或环磷酰胺作进一步的免疫抑制治疗后，此类复发患者多能取得相应的治疗反应。
对于那些存在不良预后因素（FFS ≥ 1 分）的 EGPA 患者而言，应用环磷酰胺是合理的。治疗的目标则是争取摆脱环磷酰胺的使用。通常情况下，此类患者的激素需要量可逐渐减少。因而应在仔细监测下利用较长的时间，逐步减少其糖皮质激素用量。
对于那些因病情控制不佳，而需长期使用高剂量类固醇激素的患者，也可考虑为其添加具有中等强度节省激素效果的药物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、以及来氟米特等，进行联合治疗。
也有研究探索了一些治疗严重或难治性 EGPA 的其他方法。尽管缺乏相关的试验证据，但血浆交换用于一些严重 EGPA 治疗的做法，一直都得到了提倡。目前唯一的一项随机试验，比较了强的松+环磷酰胺与强的松+环磷酰胺+血浆置换，作为一线治疗方案对于存在不良预后因素 的EGPA 患者的影响。
结果发现，上述 2 组患者的 5 年死亡率无显著性差异。但另一项相关的荟萃分析则显示，将血浆置换作为免疫抑制疗法的辅助治疗，可以改善那些肾脏受累的其他 AAV 患者的预后。所以一些专家也据此类推，支持将血浆交换用于严重或难治性 EGPA 的治疗。
利妥昔单抗是针对 B 细胞所表达 CD20 抗原的一种嵌合单克隆抗体。一些病例报告和小规模的研究已经表明，其对难治性 EGPA 有效。
美泊利单抗是一种针对白细胞介素 5 的人源化单克隆抗体，而白细胞介素 5 与人类嗜酸性粒细胞的释放和成熟相关。一些小规模的研究也已显示，美泊利单抗治疗可减少 EGPA 患者血液内的嗜酸性粒细胞计数，以及患者的类固醇激素需求。
4. 预后怎样？
EGPA 的总体预后良好，90% 的患者可出现病情缓解。患者的五年生存率在 90% 以上。
一项涉及 96 例 EGPA 患者的研究显示，其中 86 例患者经大剂量的类固醇激素（联用或不联用环磷酰胺）治疗后，达到了临床缓解。此外，有 22 例患者出现了病情复发，并有 3 例患者出现了多次复发。
预后不良的因素包括肾功能不全（血清肌酐＞140μmol/L）、蛋白尿（＞1 g/天）、胃肠道受累、中枢神经系统受累、心肌病变、以及年龄超过 65 岁等。心脏受累是 EGPA 患者最常见的死亡原因。一项涉及 133 例死亡患者的回顾性分析显示，在这些开始 EGPA 治疗后 1 年内死亡的患者中，有 83% 的患者是死于其心脏受累。
此外，一项涉及 150 例患者的回顾性分析也显示，与普通人群相比，那些存在 EGPA 相关性心力衰竭患者的标准化死亡率明显增加，其风险比达到了 3.09。
有关严重肾受损 EGPA 患者预后的数据不多。在一个病例系列研究中，有 3/4 存在尿毒症的 EGPA 患者，均恢复了自主的肾功能。在另一项研究中，4 例髓过氧化物酶阳性、且活检显示为新月体肾炎的 EGPA 患者，在出院时也恢复了自主的肾功能。
患者结局及预后
本例患者的核周型 ANCA 为阳性（抗髓过氧化物酶抗体滴度 90IU/mL，参考范围 1-10）。肾活检显示其存在新月体性肾小球肾炎及肾间质弥漫性嗜酸性粒细胞浸润。
患者首先接受了 3 次静脉用甲基强的松龙冲击治疗，继而又接受了大剂量的口服类固醇激素治疗。由于肾脏受累，患者还开始了静脉环磷酰胺冲击治疗，并逐渐减少激素用量。在其自主肾功能恢复之前，患者共接受了 2 周必需的血液透析治疗。在住院 22 天后，该患者顺利出院。
在出院后的三个月里，患者的肾功能持续改善（肌酐 178μmol/L，尿素 12.1 mmol/L）；蛋白尿消失（尿蛋白/肌酐比值降至 17 mg/mmol）；其血液内嗜酸性细胞计数和抗髓过氧化物酶抗体滴度也恢复正常（7IU/mL）。
