IgG4 相关疾病（IgG4-RD）是一个几乎涉及全身所有器官的系统性炎症纤维化病症。
来自美国麻省总医院的 Cortazar 和 Stone 教授对 IgG4-RD 及其肾脏表现作了综述，于今年 6 月发表在 Nature Reviews Nephrology。这个综述总结了有关 IgG4-RD 的现有研究进展和与肾脏相关的最常见的临床表现——IgG4 相关肾小管间质性肾炎（TIN）和膜性肾小球肾病（MGN）。
IgG4-RD 的诊断依赖于组织病理：典型特征是密集的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化，病灶内观察到高比例的浆细胞 IgG4 染色阳性（见图 1）。IgG4 相关性 TIN 是 IgG4-RD 的标志性病理表现。鲜明的影像学特征常常可以用增强 CT 观察到。
继发于 IgG4-RD 的 MGN 与特发性 MGN 不同。
体液和细胞免疫似乎在 IgG4-RD 的发病中起着作用，但其具体机制还不清楚。IgG4 分子本身不太可能是炎症的首要触发因素；相反它可能会减弱免疫应答。纤维化可能是由极化的 CD4 + T 固有免疫细胞的激活引起的。
糖皮质激素是 IgG4-RD 标准治疗的首选，但长期运用其所带来的慢性副作用、高频率复发和肾脏损伤促使大家去寻找更有效的治疗方法。B 细胞消除和靶向浆母细胞的治疗都有不错的前景。
图 1. IgG4-RD 典型的病理表现。b，肺组织密集的淋巴浆细胞浸润（白箭头示）和席纹状纤维化（黑箭头示），HE 染色，400 倍。c，IgG4 相关腹膜后纤维化组织 IgG4+浆细胞（褐色核）密集，箭头示生发中心，免疫组化 IgG4 染色，400 倍。
背景
IgG4-RD 一种炎症纤维化病症，在过去 15 年中发现其特点是肿瘤样病变和两个标志性的组织学特征，即富含 IgG4 的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。该疾病常常呈现多器官受累，经常但不一定有血清 IgG4 的升高。
高浓度的 IgG4 于 2001 年在硬化性胰腺炎患者中首次被发现，这种疾病目前被列入 IgG4-RD 范畴，称为 1 型（IgG4 相关性）自身免疫性胰腺炎。因 1 型自身免疫性胰腺炎常常累及胰腺外组织，使得人们从 2003 年开始意识到 IgG4-RD 是一种全身性疾病。2 型自身免疫性胰腺炎有不同的临床和病理表现。
Mikulicz 病、库特纳瘤和里德尔甲状腺炎等既往以人名命名的被认为是独立的临床疾病，现在都被列入了 IgG4-RD 的范畴，因为在这些疾病累及器官的病理都惊人地相似。
IgG4-RD 可以影响几乎每一个器官系统，包括胰腺、胆道、主动脉、肺、唾液腺和泪腺、甲状腺、硬脊膜和肾脏。临床上约 15％ 的患者具有明显的肾损害。IgG4-RD 的肾实质受累由两个不同的方面共同构成 IgG4 相关性肾病 (IgG4-RKD)，即 TIN 和 MGN。快速评估和治疗这些疾病很有必要，因为这会增加进展性慢性肾病的发病率和死亡率。
本综述对 IgG4-RD 作了概述，描述了 IgG4 相关性 TIN 和继发于 IgG4-RD 的 MGN 的临床病理特征。还简要回顾了 IgG4 相关性腹膜后纤维化（RPF），它是 IgG4-RD 疾病谱中的一种炎性病症，往往集中在腹主动脉区，可以使输尿管塌陷，导致肾积水和肾损伤。
最后文中还讨论了 IgG4-RD 的治疗方法，包括目前使用的糖皮质激素、疗效可观的利妥昔单抗以及揭示这些全身性疾病的发病机制的治疗进展。
组织 IgG4+浆细胞密度对 IgG4-RD 的诊断价值
虽然每高倍镜视野（HPF）下的 IgG4+浆细胞数量、IgG4+浆细胞与 IgG+浆细胞的比例对 IgG4-RD 的诊断有极大的支持作用，但它们毕竟都不是 IgG4-RD 的特异性诊断标准。
典型的病理表现更能让病理医师和临床医师达成一致的诊断，此外良好的临床判断思维对 IgG4-RD 的诊断也是必须的。不同患者或器官之间的异质性也使得 IgG4+浆细胞数无法成为 IgG4-RD 的可靠诊断标志物。
例如，RPF 患者活检组织中的 IgG4+浆细胞会比未患 RPF 病人的少，因为可能由于 RPF 患者的亚临床阶段比其他类型的 IgG4-RD 长，而使其组织活检时的病理状态主要是纤维化，而不是 IgG4+浆细胞浸润。
在 RPF 患者中，每高倍视野有 10 个 IgG4+浆细胞就可被认为足以支持的 IgG4-RD 的诊断，特别在临床和病理表现都一致时。
IgG4-RD 患者的唾液腺、泪腺、胰腺、肺、肾等组织中每高倍视野的 IgG4+浆细胞数量通常比常人的高，其每高倍镜视野一般大于 10-50 个 IgG4+浆细胞，但因组织的异质性，IgG4-RD 在不同器官的中的诊断标准有所差异。
有文献指出每高倍视野大于 30 个 IgG4+浆细胞被认为具有诊断 1 型自身免疫性胰腺炎的特异性，而发现每高倍视野大于 10 个 IgG4+浆细胞具有诊断 IgG4 相关 TIN 的特异性。
此外，IgG4+浆细胞占 IgG+浆细胞的比率可作为诊断 IgG4-RD 的一个有用度量。大多数文献报道 IgG4-RD 患者所有器官中这个比例都大于 40％。这在 IgG+浆细胞数量明显减少的纤维化组织中也可根据此比例帮助诊断 IgG4-RD。
血清 lgG4 浓度对 IgG4-RD 的诊断价值
1. IgG4-RD 的诊断：血清 IgG4 水平升高不一定是 IgG4-RD，血清 IgG4 水平正常也不能排除 IgG4-RD
当怀疑是 IgG4-RD 时，血清 IgG4 水平的分析往往是第一个诊断方法。血清 IgG4 浓度高于正常上限（0.86-1.35 g/L）6-8 倍更强烈支持诊断。然而，类似于 IgG4-RD，很多情况下可有轻度的 IgG4 水平升高，如支气管扩张症、胆道疾病、胰腺癌、韦格纳肉芽肿和嗜酸性韦格纳肉芽肿性血管炎，这限制了血清 IgG4 的诊断价值。
为此，2014 年的一个研究把 IgG4 水平的正常上限提到以往标准的 2 倍，这样可将检测的特异性从 60％ 提高至 91％，但灵敏度却降低到不可接受的 35％。
此外，正常血清 IgG4 水平也不能排除 IgG4-RD。在同一个医疗中心的两个研究指出了血清 IgG4 浓度不能作为诊断 IgG4-RD 的可靠指标。但两个研究中 IgG4 的升高都与多器官受累有关。第一个研究来自麻省总医院的 10 年的回顾分析，72 名 IgG4-RD 患者中有 65 名的血清 IgG4 是升高的，检测的灵敏度是 90%。另一个研究显示在 125 名病理确诊的 IgG4-RD 患者中，其治疗前只有 55% 的患者有血清 IgG4 升高。
2. 治疗后反应：IgG4 水平和复发风险之间缺乏相关性
来自日本 17 个中心的一个大型回顾性研究显示 1 型自身免疫性胰腺炎给予糖皮质激素治疗后尽管普遍具有临床反应，并且所有患者血清的 IgG4 水平都下降了，但 63％ 患者的血清 IgG4 水平仍然高于正常。
虽然疾病复发在持续血清 IgG4 水平升高的患者（30％）比治疗后血清 IgG4 水平降低至正常的患者（10％）常见，但 30％ 复发的患者在复发时血清 IgG4 水平是正常的。IgG4 水平和复发风险之间缺乏相关性也被另一个类似的研究证实。
此外，在检测血清 IgG4 浓度时要注意「鱼钩效应」，即血清 IgG4 浓度太高，而 IgG4 抗体用量过少从而使检测的结果偏小。对此，可以适当稀释血清后再用足够的 IgG4 抗体检测血清中 IgG4 浓度。
IgG4-RD 的病理生理
1．IgG4 的作用：下调炎症而不是诱发炎症
IgG4 本身不太可能触发 IgG4-RD。IgG4 分子具有独特的化学性质使其不同于其他亚类型的免疫球蛋白，使其作用是下调炎症而不是诱发炎症。
免疫球蛋白分类和亚分类由它们重链的恒定结构域（CH 区）的序列决定。IgG4 对补体 C1q 和 Fcγ受体的结合力弱就是由于其独特的 CH2 结构域的氨基酸序列，其结果是造成 IgG4 具有减弱激活经典补体途径和参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的作用。
IgG4 的另一个独特之处是它可以通过 Fab 臂的变换形成「半抗体」，这导致其具有两种不同的特异性结合。
IgG4 铰链区的氨基酸变异可减少 IgG4 分子两臂中二硫键的结合，导致它们的重组以形成非对称的抗体（包括针对不同抗原的半抗体片段），其后果是降低了与抗原结合和形成免疫复合物的能力
2. T 细胞的作用：
尽管体液免疫常被认为是 IgG4-RD 发病的主要原因，并且主要是由于患者血清中 IgG4 的浓度高所致，但 T 细胞最终都可能会关系到 IgG4-RD 的发病机制。
事实上 CD4 + T 细胞是 IgG4-RD 病变组织中最丰富的细胞。此外，在 IgG4-RD 患者血液中高浓度的浆母细胞提示了体细胞的强烈突变，这是在淋巴结生发中心与 T 细胞作用的标志，但其机制目前研究仍不清楚。
一些极化的 T 细胞，也许是 TH1 或 TH2 细胞，可能是 IgG4-RD 患者席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的触发因素。
记忆 CD4+ T 细胞，可能在 IgG4-RD 发病中起了主要作用，因其可以持续呈递抗原给 B 细胞，这可以解释为什么 B 细胞耗竭后临床症状会改善。
总的来说，在 IgG4-RD 的发病可能跟两个平行的作用相关。首先，极化的 CD4 + T 细胞群可激活包括巨噬细胞、成肌纤维细胞和成纤维细胞等固有免疫细胞，这些细胞间的作用会导致 IgG4-RD 患者的特异性纤维化。
其次，补体反馈回路可能会涉及到 IgG4 抗体和分泌 IgG4 的浆母细胞和浆细胞。这种反馈环的作用可能是部分地下调炎症反应。
IgG4-RD 的肾脏表现
IgG4-RD 在肾脏有两种病理表现，即 TIN 和 MGN。虽然肾脏中的闭塞性静脉炎比其他器官少，IgG4 相关性 TIN 却表现为 IgG4-RD 的典型病理特征。然而，IgG4-RD 继发的 MGN 却展现了 IgG4-RD 的一种新特点，诊断其不需要有淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化的表现。
1. IgG4 相关性 TIN
（1）临床表现
大多数关于这个疾病的数据来自两个研究的活检病例：23 例日本患者和 35 例美国患者。诊断 IgG4 相关 TIN 的平均年龄接近 65 岁，男性占多数。
在绝大多数病例中 IgG4 相关 TIN 的诊断晚于肾外 IgG4-RD 的诊断。例如，日本研究中的 23 例有 22 例表现出肾外疾病的表现，其中最常见的是唾液腺炎（83％）、淋巴结肿大（44％）、1 型自身免疫性胰腺炎（39％）和泪腺炎（30％）。
肾脏受累往往发现于明显的进行性肾功能减退时或进行 IgG4-RD 肾外评估中检测到的特异性的影像学表现时。
（2）实验室表现
在 IgG4-RD 相关性肾衰中，血清肌酐的升高通常是隐伏而急进性的。IgG4 相关性 TIN 的蛋白尿的严重程度不一，但肾综水平的蛋白尿是罕见的。肾综水平的蛋白尿的患者强烈提示伴随 MGN。
IgG4 相关性 TIN 通常表现为轻度至中度的蛋白尿和偶尔存在的白细胞尿。轻度血尿可在极少数情况下可以观察到，但红细胞管型未曾见过。
大约 60％IgG4 相关 TIN 患者有低补体血症，总溶血补体测试提示 CH50 值低，补体 C3 和 C4 的水平也低。但低补体血症不是大多数 IgG4-RD 患者的特性。
有一种可能未曾认知的 IgG4 相关性 TIN 被称之为低补体血症免疫复合性 TIN，其特征是低 C3 和 C4 补体血症、浆细胞间质浸润、IgG 沿肾小管基底膜分布染色。
TIN 中常可发现嗜酸性粒细胞增多，约 40％ 的 IgG4-RD 也有类似情况。IgG4 相关性 TIN 患者的血清中常有弱阳性的抗核抗体，但特异性抗体却为阴性，例如那些与系统性红斑狼疮和干燥综合征相关的抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体、抗 Ro 或 La 抗体。
（3）影像学表现
约 80％ 的 IgG4 相关性 TIN 患者可用增强 CT 识别到特征性的影像学异常（见图 2），但有肾功能不全的患者在行 CT 检查时应注意造影剂肾病的风险。
最常见的影像学表现是多发的双侧低密度病变，约 40％ 的患者可观察到。病变主要累及肾皮质并表现为四个形态模式：外围皮质结节直径小于 1 厘米、边界清晰或不清的圆形病灶，楔形病灶，弥漫性斑片状病变。
IgG4 相关性 TIN 可出现肾盂增厚，这种影像学表现需要鉴别诊断的疾病包括肾盂肾炎、栓塞性疾病、淋巴瘤和转移性实体肿瘤。
弥漫性双侧肾肿大可见于 20％ 的 IgG4 相关性 TIN 患者。可常常发现其类似肿瘤的占位性病变，有时初诊为肾细胞癌后行肾切除术却发现其实为 IgG4 相关性 TIN。
图 2. IgG4 相关性 TIN 患者腹部 CT 图像。箭头示双侧肾脏多发性低密度病变。
（4）肾脏病理表现
IgG4 相关性 TIN 患者组织镜检可发现弥漫性或多发性的淋巴浆细胞间质浸润灶（见图 3）。嗜酸性粒细胞增多也是 IgG4 相关性 TIN 的特点。
在某些情况下，可观察到很少的纤维化而大量的致密细胞浸润灶，其它情况下的特征是明显的广泛间质纤维化。推测可能是因病程时间长短不同造成的（如纤维化病变可能需要长病程）。IgG4 相关性 TIN 患者间质纤维化通常表现出的 IgG4-RD 的标志性席纹状纤维化（见图 3）。
轻微的单核细胞小管炎可经常观察到，但严重的小管炎则在药物引起的 TIN 中更容易观察到。控制不良的 IgG4 相关性 TIN 会导致进行性肾纤维化、肾小球萎缩或永久性肾损害，有时会进展为终末期肾病。
免疫荧光研究已经证实 80％ 以上的 IgG4 相关性 TIN 患者存在肾小管基底膜的免疫复合物沉积。沉积复合物可以是 IgG、非单克隆的κ和λ轻链、补体 C3。
约 15％ 病例中可观察到补体 C1q 的沉积，光镜下观察免疫复合物沉积的位置与 TIN 累及的部位相对应，不沉积于苏木素和尹红染色的实质。
相对于正常组织，IgG4 相关性 TIN 患者组织的免疫染色通常提示的 IgG4+浆细胞的数量增加（每高倍镜视野>10 个）、IgG4+：IgG+浆细胞的比率大于 40％。
图 3. IgG4 相关性 TIN 肾脏病理表现。a-b，肾间质淋巴浆细胞浸润（圆圈示）和席纹状纤维化（黑箭头示），HE 染色，a、b 分别为 100 倍、400 倍。c, 肾脏纤维化（白箭头示）和肾小球萎缩（黑箭头示），马松三染色，400 倍。d, 肾间质 IgG4+浆细胞（褐色核，圆圈示）密集，免疫组化 IgG4 染色。
（5）诊断标准
关于 IgG4 相关性 TIN 的诊断标准曾提出了两套，都综合考虑了病理结果、影像学、血清学和临床特征，都要求排除所有其它疾病，特别是也存在淋巴浆细胞浸润的中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。
Raissian 等提出的标准：每高倍视野大于 10 个 IgG4+浆细胞为必需，加上特征性的影像学表现、血清 IgG4 的或总 IgG 升高、或者 IgG4-RD 的肾外证据。Kawano 等进一步提出了更复杂的三分类：确定、很可能和可能。
2. 继发于 IgG4-RD 的 MGN
MGN 的肾小球病变是唯一由 IgG4-RD 所致的。区分 MGN 是继发于 IgG4-RD 还是特发性 MGN 很重要。两个大型的肾活检分析研究提示约有 7％ 的 IgG4-RKD 患者发生了继发于 IgG4-RD 的 MGN，加上其后的一系列病例报道共同提供了对继发于 IgG4-RD 的 MGN 的认识基础。
（1）临床和实验室表现
一项研究显示继发于 IgG4-RD 的 MGN 患者（共 9 位）多数为男性，几乎所有患者都表现出肾综水平的蛋白尿和低蛋白血症，75% 的患者血清肌酐升高。5 位经测量的患者血清 IgG4 都升高。9 位患者中有 5 位并发了有肾穿活检证实的 TIN。接受肾脏影像学检查的 7 位患者中只有 1 位表现为典型的弥漫性双侧肾肿大，跟 IgG4 相关性 TIN 明显不同。运用静脉造影检测 IgG4 相关性 TIN 患者肾脏中低密度皮质病变是有必要的，但 MGN 患者因存在显著的肾功能障碍而无法接受静脉造影检测
（2）肾脏病理表现
在一项肾活检分析的研究（共 9 例）中，免疫荧光实验显示所有的样本中都有膜状分布的上皮下免疫沉积（见图 4）。在 4 例标本中对 lgG 的各种亚型标记荧光，发现在 3 例中 lgG4 亚型是占主要的。
继发于 IgG4-RD 的 MGN 与特发性 MGN 的病理区别：多数继发于 IgG4-RD 的 MGN 有肾外表现和 IgG4 相关性 TIN，而特发性 MGN 都不具有；继发于 IgG4-RD 的 MGN 抗原来自循环中的免疫复合物，而特发性 MGN 的抗原来自内源性的足细胞。
除了上皮下免疫沉积，上述研究中的 9 例继发于 IgG4-RD 的 MGN 的标本中有 3 例表现为系膜或内皮下沉积。
图 4. 继发于 IgG4-RD 的 MGN 的肾脏病理表现。b, 免疫荧光显示抗体特异性结合于 IgG 的重链（沿肾小球基底膜分布的细粒状染色，箭头示）。c, 透射电镜图像显示不连续的脏层上皮下沉积（箭头示）和脏层上皮细胞足突消失（星号示）。
3. 腹膜后纤维化
RPF 的特点为主动脉和髂后腹膜周围组织的炎症纤维化，这一过程会包裹住输尿管和其相邻的结构。背部、腹部或腰部疼痛是最常见的症状。导致肾衰的输尿管梗阻也常存在。在一项 53 例 RPF 的研究中，肾盂积水和血清肌酐升高的发生率分别为 55％ 和 66％。
感染、放射治疗、药物治疗、恶性肿瘤和创伤已被确认为各种 RPF 的继发性原因。然而，在 IgG4-RD 被诊断之前，多数情况下 RPF 被认为是特发性的。
一项麻省总医院的回顾性分析 23 名特发性 RPF 患者，组织活检发现其中有 13 例（57％）可诊断为 IgG4-RD，因其表现为典型的 IgG4-RD 组织学病变和 IgG+浆细胞比率>40％（见图 1c）。
RPF 患者后腹膜外的表现也常常发生在 IgG4-RD 患者，目前没有公认的临床和影像学特征以区分 IgG4 相关性 RPF 和与其他疾病无关的 RPF。
治疗
1. IgG4-RD：目前尚无最佳治疗方案
因目前无随机临床试验比较各种治疗方案的疗效，IgG4-RD 的治疗常常根据患者症状和系统累及而定。肾脏受累 IgG4-RD 需要在明显纤维化形成之前及时抑制炎症。
糖皮质激素是目前 IgG4-RD 的一线治疗药物。大多数数据中的糖皮质激素疗法来自对 1 型自身免疫性胰腺炎的治疗，现已推广到胰腺外 IgG4-RD 的治疗。
通常用糖皮质激素治疗 1 型自身免疫性胰腺炎 2 周可有反应，在 2-3 个月之内能达到缓解。然而，当减少或中断糖皮质激素治疗后，许多 1 型自身免疫性胰腺炎患者出现复发。最佳维持缓解剂量目前也不清楚。
长期运用糖皮质激素治疗 IgG4-RD 也存在问题，因为中老年患者本已存在骨质疏松症、糖尿病及感染并发症的风险，长期运用糖皮质激素治疗会增加这些风险。
有研究尝试运用硫唑嘌呤和霉酚酸酯（MMF）治疗 1 型自身免疫性胰腺炎复发患者，但无联用糖皮质激素的治疗仅对少数患者有效。
引起 B 细胞耗竭的利妥昔单抗疗效可观。在一个报告中，4 例表现不同的 IgG4-RD，包括主动脉炎、1 型自身免疫性胰腺炎、唾液腺炎和眼眶假瘤，利妥昔单抗治疗效果都很好，并能停用糖皮质激素治疗。利妥昔单抗治疗 2 个月后 IgG4 水平的下降了 65％，而其他 IgG 亚型没有下降。
一项研究在 10 位对强的松抵抗的 IgG4-RD 患者中用利妥昔单抗治疗，9 名患者疗效明显，所有患者都能停用糖皮质激素。利妥昔单抗初次治疗后，6 名患者表现出持久的疗效，平均随访 9.6 个月不需要额外的治疗。
需要利妥昔单抗治疗的临床再发病例可能跟 B 细胞重建以致血清 IgG4 升高有关。
2. IgG4 相关性 TIN
日本的一项 23 位 IgG4 相关 TIN 患者病理活检的研究中，21 位患者采用单药强的松治疗 1 月后，除了 1 位进展为 ESRD 外，其他患者的血清肌酐都改善或稳定了。
在梅奥诊所的病例报道中，21 位 TIN 患者接受了强的松治疗，其中两位还联合了 MMF。同样有一个患者进展为 ESRD 而需要透析，其余的患者肾功能都稳定或改善了。其中还有两位对强的松治疗敏感，但停药后复发了。
在一项 20 例 IgG4 相关性 TIN 的回顾性分析中，所有患者给予平均每天 36.0±9.5 mg 强的松，治疗前患者估计肾小球滤过率（eGFR）都小于 60 ml/min/ 1.73m2（平均 32.5±16.2 ml/min/ 1.73m2），随访至少 12 个月（平均 54.5 月）。
随访结束后，eGFR 明显提高到 44.4 ± 11.0 ml/min/1.73m2。但是 60％ 接受了 CT 检查的患者，却表现出明显的肾萎缩，即使是对泼尼松治疗反应良好者。
回顾性分析显示早期运用糖皮质激素可减轻药物诱导的过敏性间质肾炎的肾间质纤维化。IgG4 相关 TIN 的组织学检查也发现，糖皮质激素治疗可减少组织细胞浸润。
在一个 14 例 IgG4 相关性 TIN 患者的队列研究中，患者具有影像学检查异常，eGFR 大于 60 ml/min/1.73m2（平均 83.4±14 ml/min/1.73m2），经糖皮质激素治疗后影像学异常表现改善，但 eGFR 没有明显改变（平均随访时间为 42.4±17.0 月）。
目前还没有 IgG4 相关性 TIN 患者运用使 B 细胞耗竭的利妥昔单抗治疗的研究，是否利妥昔单抗在某些情况下也能长期维持 IgG4 相关性 TIN 患者的疗效而不需要使用糖皮质激素需要严格的试验以确认。
3. 继发于 IgG4-RD 的 MGN
继发于 IgG4-RD 的 MGN 的治疗通常针对累及的系统紊乱而不是肾损害。继发于 IgG4-RD 的 MGN 的治疗经验主要来自一个 7 个病例的回顾性分析，该研究的平均随访时间为 39 个月， 其中有 4 位活检证实合并 IgG4 相关性性 TIN。
他们的治疗方案差别较大（2 位运用强的松，2 位起始用强的松随后改为强的松联合 MMF，1 位用强的松联合环孢素和 ACEI，1 位起始用 ACEI 随后用 MMF 和利妥昔单抗，1 位未经治疗）。
治疗后尿蛋白从平均 8.8 g/d 降至 1.2 g/d，肌酐从平均 221.0umol/L 降至 123.8umol/L。但是由于该研究的治疗方案异质性较大、样本数小，从而使得该研究缺乏可用的临床证据，结论也不够可信。
