PNAS：为什么“有害的”免疫基因能够得以保留

为什么小鼠、人以及其他的脊椎动物携带着上千种不同的基因并被表达成称为MHCs的免疫系统蛋白质，甚至这其中的一些基因却使得脊椎动物更易于感染或发生自身免疫疾病，对于这个问题生物学家已经发现了新的证据。

“主要组织相容性复合体”（MHC）的蛋白质在脊椎动物的大多数细胞表面被发现。他们把与自身相似的蛋白质与外源的蛋白质相区分，并引发对这些外来侵略者的免疫反应。

MHCs能识别入侵的病菌，排斥或接受移植的器官，并在帮助脊椎动物寻求可兼容的配体中起作用。

虽然任何特定的个体中有不超过12种的MHC的6个基因，但是产生的MHC蛋白质的六个人类基因的其中任一个，在任何地方的人群中有从数百到2300个品种。

“为什么相同的MHC基因在人群中有这么多不同的版本，”Kubinak说，“这个谜底主要在于许多人携带的MHCs使得他们对于一些病原体（包括艾滋病病毒，疟疾和B型、C型肝炎）和自身免疫性疾病（I型糖尿病、类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症、肠易激综合症、强直性脊柱炎）具有易感性。

科学家已经提出了为什么在脊椎动物种群中存在这么多的MHC基因变异的三个理论（无脊椎动物没有MHCs），并说所有三种理论可能参与维持MHCs的极大多样性：

理论一

一个有更多的MHC变异体的个体比拥有较少变异体的个体具有更好的免疫反应能力，因此，随着时间的推移，有更多MHCs的生物体更容易生存。然而，这个理论不能解释的MHC多样性的充分程度。

理论二

以往的研究表明，人类和其他动物被有“外来”MHCs的配体而不是与自身有相同MHCs的配体吸引。拥有不同的MHC变异体的父母生出的儿童具有更多的MHCs，因而拥有更强大的免疫系统。

机体与病原体之间对抗的共同进化：“我们有一个有机体，并且微生物可以感染它，”Kubinak说，“微生物进化从而更好地感染生物体，生物体进化出更好的防御系统以对抗感染。”一个解释在MHC基因极大的多样性的理论是，随着时间的推移这些利益的相互竞争有利于保持MHCs更多的多样性。”

“你自然地保留了战胜疾病的基因”，Kubinak说，“他们帮助你生存，所以随着时间的推移那些MHC基因在人群中更常见，因为人们携带着这些基因去存活并产生后代。”

理论三

病原体如致病的病毒、细菌或寄生虫感染动物，动物则用MHCs来识别侵略者并引发免疫反应来消灭入侵的病原体以进行自我防护。

但随着时间的推移，一些病原体的变异并演变得不易被MHCs识别，从而逃脱免疫反应。

结果，这些病原体过多繁殖。

失去对细菌的战斗力的MHCs变得不太常见，因为携带它们的人易于患病。有人认为，这种疾病易感性的MHC基因最终应该从种群中消失，但他们通常不会。

为什么一些MHCs基因变得消失的同时另外一些可以持续存在，这有两个原因。

首先，一些现在稀有的MHCs基因获得优势，因为他们不再是针对正在进化中的微生物，他们重获了发现并击败相同细菌的能力，这些细菌他们早先能击败，后来这些细菌的突变体他们也能击败。

第二，有些稀有MHCs基因可以对完全不同的微生物发起有效的免疫反应。

通过允许一种疾病的病毒在小鼠体中迅速进化，Potts、Jason Kubinak和其他犹他大学的科学家对于技术上称为“对立的共同进化”的这种基因和细菌之间的军备竞赛提出了新的实验依据。

该研究结果发表在本周的网上期刊“国家科学院学报”（PNAS）上。

犹他州立大学的生物学家韦恩·帕兹说：“这项研究的结果解释了为什么有这么多版本的MHC基因，以及为什么那些造成疾病易感性的基因被保留而不被消除。”

“这些基因都参与了一个永无休止的”军备竞赛”，这导致他们在任何时间点都能很好抵抗一些感染，而却不能抵抗其他感染和自身免疫病。”

研究员研究了60只遗传相同的小鼠，此外，这些小鼠被分成b、d、k三组，每组具有各自不同的MHC基因种类。

叫做友好病毒的一种小鼠白血病病毒在组织培养基中生长后被用来感染三个MHC类型组中的两个。

病毒在小鼠体内快速增长并在脾脏和肝脏内攻击、扩散和复制12天。收集脾中的病毒颗粒，疾病的严重程度由测量体重和脾脏肿大的重量来评估。

然后，从第一轮三对小鼠(b、d、k各一对)中获得的病毒被用来感染具有同样MHC类型的另外三对小鼠。

对此实验过程进行重复直到每组MHC类型中的10对小鼠都被感染，这样的时间允许病毒突变。

在第一个实验中，生物学家发现，友好病毒可适应其攻击的小鼠细胞，并逃脱MHC变异体(b、d或k)的攻击。

接下来，研究者发现，病毒适应只是针对于特异的MHC蛋白。比如，能适应并致病b型MHC类型小鼠的病毒，却能被d、k类型MHC的小鼠有效攻击。

在第三个实验中，研究人员发现，病原体适应力（由脾病毒颗粒的数量来衡量）与病原体的毒力相关（由脾脏肿大程度和重量衡量）。所以病毒逃脱b型MHC 使得这种类型MHC的小鼠病情加重。

Potts说：“这个实验首先证明了一种病毒与MHC基因对抗的共同进化。”

使用抗生素以提高奶牛和其他牲畜的生产力是人类疾病越来越抵抗抗生素的一个重要原因。通过选择性育种获得更多的牛奶和牛肉的方法可减少牲畜的遗传多样性，包括其MHCs。因此，牛群繁殖中获得更多的MHCs可提高其抗病能力，从而减少抗生素的需求。

由于濒危物种数量的减少，所以遗传多样性减少，这使得它们更容易成为细菌的目标。Potts说，在濒危物种中繁殖有保护作用的MHCs以巩固它们的疾病防御力将会令人满意。

MHCs的异常变异在人与其他生物中对新出现的传染病的传播和演变是非常重要的。实际上，研究人员使用病毒在小鼠中进化从而创建了新出现的疾病。“这是一个模型，验证了一旦情况改变了，病毒具有更强的毒力，”波茨说，“继而会出现新的疾病。”