系统性红斑狼疮合并颅内烟曲霉菌感染一例

2012-08-27 15:49 来源:丁香园 作者:desperado-c
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患者女性,34岁,因“关节痛10年,发热伴血小板减少、血清肌酐升高1个月”于2011年1月25日入院。

10年前,患者出现双手关节肿痛、面部红斑、口腔溃疡、脱发,尿检阴性,抗核抗体(ANA)及抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性,诊断为“系统性红斑狼疮(SLE)”,予激素及环磷酰胺治疗,1个月后症状缓解,2年后停药。
 
1个月前,患者于劳累后出现发热、畏寒、咳黄痰,伴全身浮肿、尿量减少,血压200/100 mmHg,尿蛋白3+,尿隐血3+,血白蛋白 21.1 g/L,血清肌酐(Scr) 206 μmol/L,全血细胞减少,ANA、抗盐水可溶性抗体(SSA)、盐水干溶性抗体(SSB)阳性,补体低,血培养示“产气肠杆菌”,痰培养示“大肠埃希菌”,予抗感染、甲泼尼龙(MP) 80 mg/d×7 d、静脉输注人免疫球蛋白(IVIG)20 g/d×7 d及对症处理。10天后,患者体温正常,咳嗽咳痰好转,血压160~180/90~100 mmHg,浮肿加重,尿量600 ml/24 h,Scr升高至404 μmol/L,血红蛋白(Hb) 69 g/L,血小板(PLT) 46×109/L。病程中无头痛头昏、视物模糊,体重增加15 kg。
 
患者既往史、个人史、婚育史无特殊。
 
体格检查:体温 36.7 ℃,血压 178/100 mmHg,神清,精神差,皮肤多处淤斑。双肺呼吸音粗,未闻及干湿性公式音,心律齐,未闻及杂音,腹膨隆,移动性浊音阳性,双下肢对称性浮肿。四肢无活动障碍,无关节肿痛。生理反射存在,病理反射未引出。
 
影像学检查:胸部CT:未见异常。腹部B超:示胆内强回声光团,泥沙样结石,腹水。肾脏B超:示双肾大小正常,皮质回声稍有增强。
 
实验室检查:尿液检查 尿蛋白 3.42 g/24 h,尿沉渣红细胞 1100 万/ml(多形型)。血常规检查:Hb 73 g/L,白细胞(WBC) 4.6×109/L, PLT 22×109/L,网织红细胞(Ret) 5.5%,C反应蛋白(CRP) 0.1 mg/L。血生化检查:尿素氮207.6 mg/dl,Scr 4.57 mg/dl,二氧化碳结合力13.9 mmol/L,白蛋白30.7 g/L,球蛋白28.7 g/L,乳酸脱氢酶 389 U/L。免疫学检查: ANA 1:256, dsDNA 1:10,抗Sm抗体和抗SSA++,抗C1q抗体 160.86 U/ml, 蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞浆抗体(PR3-ANCA) 88.71 RU/ml, 余自身抗体阴性,补体C3 0.271 g/L,C4 0.0462 g/L;淋巴细胞CD3:156 个/μl,CD4+:59 个/μl,CD8+:84 个/μl,CD20+:14 个/μl,调节性T细胞(Treg):1 个/μl。乙型肝炎核心抗体:(HBcAb)、e抗体(HBeAb)和表面抗体(HBsAb)阳性,乙型肝炎病毒(HBV)-DNA阴性。丙型肝炎免疫球蛋白(Ig)G阴性。
 
其他检查 红细胞碎片>10 枚/片;血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性:20.17%;骨髓细胞及组织活检:骨髓轻度增生低下。
 
诊疗经过
 
第一阶段 患者SLE诊断明确,且病情活动,表现为溶血性贫血伴PLT减少、急性肾损伤、恶性高血压及ADAMTS13酶活性下降等,即刻给予床边连续性肾脏替代治疗(CRRT),MP 1.5 g及血浆置换(PE)等治疗。其间并发支气管出血和急性胰腺炎,对症治疗好转,PLT恢复正常,ADAMTS13活性升至47.72%。
 
第二阶段 入院第4天后,患者出现三次视物倒置,持续约2 min自行缓解,无其他伴随症状和定位体征。血培养阴性,降钙素、内毒素正常,血清1,3-β-D葡聚糖(G试验)、半乳甘露聚糖(GM试验)、隐球菌抗原阴性。
 
入院第3天,头颅磁共振成像(MRI):右侧额叶异常信号[点片状长T1长T2信号,边缘模糊,于T2加权液体衰减翻转恢复序列像(T2-FLAIR)显示更清晰,边缘模糊,弥散加权成像(DWI)呈稍高信号,表观弥散系数(ADC)部分呈低信号]。增强扫描:右侧额叶病灶呈环状强化,约6.5 mm×9 mm,脑膜明显强化,考虑脑脓肿可能。
 
脑脊液检查无异常。加用美罗培南及氟康唑抗感染6周,其间持续体温正常,无神经系统症状体征。
 
在病情稳定后,行肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型伴血栓性微血管病(TMA),予IVIG 20 g×5 d,后续激素联合吗替麦考酚酯(MMF)和他克莫司治疗。
 
经上述治疗后,患者狼疮活动得以改善,尿量增加,Scr稳定于1.8 mg/dl,尿检改善,自身抗体转阴,补体正常,但复查颅内病灶较前增大(图1),病灶性质不明确。
 
诊断分析
 
患者青年女性,多系统损害伴多种自身抗体阳性,SLE诊断明确,近年未正规治疗。入院前1个月病情复发合并肺部感染,予抗菌药物、MP及IVIG等治疗。
 
入院后证实SLE活动,病情危重,给予CRRT、MP及PE等治疗后,病情有所控制,但出现视物倒置症状,经MRI证实右侧额叶环状强化病灶,性质不明,经抗细菌和抗真菌治疗后,病灶较前增大。对此须与下列疾病进行鉴别。
 
1. 神经精神狼疮(NPSLE):SLE累及中枢神经系统(CNS)常表现为头痛、认知障碍、癫痫、脑血管病等,MRI多为皮质下和白质室周的T2相高密度小病灶,伴脑脊液淋巴细胞轻度增多、蛋白升高和葡萄糖水平下降。
 
本例仅出现一过性视物倒置,脑脊液检查正常,伴孤立性颅内环形强化病灶,与典型的NPSLE不符合,在积极治疗后,SLE活动和器官功能改善,颅内病灶却较前增大,不符合NPSLE转归。
 
2. 脑肿瘤:颅内病变在数月内明显增大,颅内原发或转移瘤不能排除。
 
3. 颅内感染:常见的引起颅内环形强化病变的疾病包括以下几种。
 
(1) 细菌性脑脓肿:患者入院前有肺部感染、脓毒症,病原菌可进入颅内形成脑脓肿,且抗菌药难以透过血脑屏障达到有效浓度。但患者无持续发热,病原学和CSF检查阴性,可能与病灶包裹有关。美罗培南治疗6周病灶无改善,不支持细菌性脑脓肿,但不排除美罗培南不敏感的细菌感染。
 
(2) 真菌脑脓肿:患者免疫功能低下,无明显感染中毒症状,须考虑真菌感染,常见念珠菌和新型隐球菌,但氟康唑治疗6周也无效,高度怀疑为氟康唑不能覆盖的曲霉菌。曲霉菌感染形成肉芽肿可表现为多发性颅内环形强化灶,单纯颅内曲霉菌感染少见,大多并存肺或鼻窦曲霉菌感染。本例无颅外器官曲霉菌感染,颅内为单个病灶,多次进行GM试验均为阴性,无曲霉菌感染的线索。
 
(3) 颅内结核球:患者无其他部位结核灶,无消瘦、发热等表现,头颅影像检查未见钙化灶,但也有局限于颅内的结核球可能,临床不能排除。
 
第三阶段 鉴于多次复查头颅病灶增大,于6月18日对患者行开颅脑活检。术中见质硬、边界清楚、直径约3 cm病灶,抽出灰白色浓稠液体,术中快速冰冻切片病理示“霉菌性肉芽肿”,予病灶全切术;切除标本病理示“曲霉病”;培养示“烟曲霉菌”。
 
>>最后诊断
 
(1)系统性红斑狼疮(累及肾脏、血液系统、胰腺、关节、皮肤);狼疮性肾炎IV型伴TMA;
 
(2)颅内烟曲霉菌感染。
 
>>随访
 
患者颅内感染性病灶切除后,继续口服伏立康唑预防复发。免疫抑制剂调整为小剂量激素联合雷公藤多苷片(TW)治疗。
 
1个月后随访,SCr 1.35 mg/dl,尿检稳定;MRI未见颅内病灶复发,真菌G、GM试验和胸部CT正常,无颅外真菌感染征象。
 
讨论
 
颅内曲霉菌感染的诊断
 
本例系统性红斑狼疮(SLE)患者病情危重,临床经过复杂,自发现颅内病灶,历时近半年,最终经脑活检病理及组织培养才得以诊断为烟曲霉菌感染,采取手术方式切除病灶。
 
颅内曲霉菌感染少见,占中枢神经系统(CNS)感染的5%,烟曲霉菌是最常见的病原体。在免疫缺陷患者中,单发或多发的脓肿具有明显的血管侵袭性,伴或不伴血栓,是颅内曲霉菌感染的特点。 颅内曲霉菌感染大部分源于其他脏器的血行播散,亦有约25%单纯为颅内感染。其临床表现多样,缺乏特异性。磁共振成像(MRI)影像表现多样,主要为与曲霉菌侵入血管分布一致的不规则病灶,可发生于颅内任何部位,多数为多灶性、多形态性损害,可表现为梗死,梗死后脓肿形成环形强化病灶。曲霉菌脓肿在T1加权成像(T1WI)上为低信号,T2加权成像(T2WI)上为高信号,烟曲霉菌脓肿环形强化壁常较厚。
 
脑脊液(CSF)分析无特异性,可有细胞计数增多、蛋白高、葡萄糖低。CSF培养常阴性, 半乳甘露聚糖检测(GM试验)对免疫缺陷患者的侵袭性曲霉菌感染准确度中等。
 
本例病程中仅为一过性视物倒置,无颅外曲霉菌感染,多次MRI检查均无鼻窦炎,在术前病灶已明显增大,出现中线移位,也无明显的临床症状,头颅MRI表现为内单发的病灶,不是典型的颅内曲霉菌感染的MRI表现,CSF检查均无明显异常,GM试验正常,诊断困难。
 
颅内曲霉菌感染确诊需要组织病理学证据和(或)组织培养阳性。
 
本例患者在临床、血清及CSF检查方面无特异性,虽影像学检查具有颅内环形强化病灶的特点,但合并的基础疾病SLE病情复杂,颅内病灶性质明确困难,最后经颅内病灶活检才得以明确诊断。
 
有学者总结常规临床、影像学及实验室检查不能确诊的16例CNS感染病例脑活检结果,发现均经术中冰冻病理切片明确了诊断,及时确定了治疗方案。
 
对于任何影像检查提示颅内占位病变、伴或不伴临床症状和体征的免疫缺陷患者,均应警惕颅内曲霉菌感染。对临床、影像和实验室检查等常规方法无法确诊的病例,建议及早采取脑活检,避免延误诊治。
 
SLE合并颅内曲霉菌感染
 
SLE合并颅内曲霉菌感染为少见病例,多为个案报道。
 
有回顾性分析显示,在台湾某医院35年间共出现15例SLE并发侵袭性真菌感染,其中,颅内真菌感染10例,仅有1例为曲霉菌感染。
 
由于SLE患者须长期接受激素和免疫抑制剂治疗,机体免疫力下降,狼疮性肾炎(LN)导致低蛋白血症、肾功能不全、广谱抗生素应用和有创性操作,均增加了真菌感染机会。
 
本例患者SLE高度活动,免疫功能低下伴低蛋白血症,院外予激素及多种抗生素治疗,属真菌感染易感人群。
 
颅内曲霉菌感染的症状、体征常与SLE的表现相互混杂,激素又可掩盖颅内曲霉菌感染的临床表现,增加了诊治难度。因此,临床医师在诊治时须特别警惕。
 
颅内曲霉菌感染的治疗
 
颅内曲霉菌感染病情凶险,预后差,死亡率高达95%以上。由于成功救治病例少,尚无标准治疗方案,推荐尽可能根治或部分切除,术后及不能手术者给予强效抗曲霉菌治疗,首选伏立康唑,因其血脑屏障通透能性强。也可用两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体、卡泊芬净和伊曲康唑。
 
SLE合并颅内曲霉菌感染的治疗更为困难,须权衡利弊,及时调整糖皮质激素和免疫抑制剂,加强支持疗法[如静脉输注人免疫球蛋白(IVIG)等),选用肝肾毒性低的抗曲霉菌药物。
 
本例患者初期颅内病灶较稳定,而原发病病情重、并发症多,给予大剂量甲泼尼龙(MP)、血浆置换(PE)、IVIG及对症治疗,器官功能得以恢复。
 
在随访中发现患者颅内病灶增大,给予开颅活检,明确诊断为曲霉菌感染,同时实施根治性手术完整切除了病灶,后续伏立康唑口服抗曲霉菌治疗。此时患者SLE已无活动,调整为小剂量激素和雷公藤多苷片治疗。
 
因此,对SLE合并感染的患者,应充分评估病情,慎重选择治疗方案。
 
>>小结
 
颅内曲霉菌感染的临床、影像及实验室检查均无特异性,同时存在的基础病SLE病情复杂,增加了诊断及治疗的难度。在常规临床、影像和实验室检查仍无法诊断,且病情许可的情况下,建议及早进行颅内病灶活检,以快速准确地作出诊断。对于SLE合并感染的患者,治疗时要权衡利弊,慎重选择免疫抑制剂方案。

 

编辑: 曹谡涵

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