吴华香教授 浙江大学医学院附属第二医院风湿科主任
中华医学会风湿病学分会委员，中华医学会浙江省风湿病学分会主任委员，中西医结合学会浙江省分会风湿病专业组副主任委员，浙江省医学会理事，《中华风湿病学杂志》编委。专注于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎基础和临床研究。
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），已成为全球重大健康问题，英国每年有6万例患者因VTE 死亡，其中PE 占住院患者死因的5%~10%。风湿性疾病中抗磷脂抗体综合征、白塞病等可出现血栓栓塞已为广大医务人员和患者熟知，但越来越多证据表明，其他风湿免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）等也可增加VTE 风险，需要在临床引起高度重视。
风湿性疾病VTE 风险升高普遍
英国一项回顾性研究表明，可引起VTE 风险增加的结缔组织病包括自身免疫性溶血性贫血、多发性肌炎/ 皮肌炎、结节性多动脉炎、银屑病、RA、干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）等；当研究样本量增加时，强直性脊柱炎、特发性血小板减少性紫癜和硬皮病发生VTE 的风险亦增高。
系统性红斑狼疮（SLE）患者的VTE 和动脉血栓栓塞（ATE）风险均增高，死亡率约增加27%，SLE 确诊后5 年与10年的VTE 累计风险分别为2.8%和3.7%。约10% 的SLE患者可出现VTE，表现为腘静脉血栓（56%）、肺栓塞（22%），累及深静脉、视网膜静脉、锁骨下静脉和硬脑膜静脉窦的血栓事件（5.6%）。
抗磷脂抗体（aPL）是SLE患者发生VTE的确定危险因素，但并非所有aPL 阳性患者均出现VTE，也并非所有VTE 患者均呈aPL 阳性。SLE 患者抗心磷脂抗体（aCL）和狼疮抗凝物阳性率分别约34% 和44%。此外，凝血因子V Leiden 突变和凝血酶原G20210A 突变也被认为是VTE 的危险因素。上述四项指标中有一项异常者，VTE 年发生率为2.01%，两项异常者为3.05%，VTE 风险分别是正常人群的20 和30 倍。
此外，SLE 患者的ATE 和VTE 发生率因人种而异。
尽管RA 患者常存在凝血因子异常，但临床并未将RA作为VTE 的危险因素。2006 年有学者提出，RA 患者非心脏血管事件与全身炎症反应相关，ATE、脑血管事件和VTE 的30 年累计发生率分别为19.6%、21.6% 和7.2%。
系统性红斑狼疮
★2005 年，香港一项研究纳入625 例新诊断或诊断6 个月内的SLE患者，258 例中国人、140 例非洲裔美国人、227 例白种人，ATE 和VTE的年发生率分别为16‰和13‰；诊断SLE 后第60 个月时，中国人、非裔美国人和白种人的ATE 累计发生率分别为8.5%、8.1% 和5.1%，VTE发生率为3.7%、6.6% 和10.3%。尽管上述研究表明中国SLE 患者VTE 的发生率较ATE 低，但SLE 患者VTE发生风险较普通人群高12 倍。
类风湿关节炎
★一项对非联邦医院短期住院的RA 患者进行的回顾性分析结果显示，481.8 万例未行关节手术的RA 患者中，4.1 万例出现PE（0.85%），7.9万例出现DVT（1.64%）；在近9 亿例未行手术的非RA 患者中，出现PE 和DVT 的例数分别为336.5 万例（0.38%）和768.1 万例（0.86%）。发生VTE 的相对危险度为1.99，表明RA 是住院患者发生VTE 的危险因素。
★梅奥医学中心对1995-2007 年期间诊断为RA 的813 例患者平均随访9.6 年。与年龄、性别匹配且未患RA 者相比，RA 患者发生VTE 风险增高，脑血管事件及ATE 发生率相似。
抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎
★2005 年，Merkel 等报道显示韦格纳肉芽肿（WG）患者VTE 发生风险增高，大多发生于疾病活动期或紧随疾病活动期出现，与是否应用乙酰水杨酸或住院时间无关。
★2006 年，Weidner 等回顾性分析了某个肾脏中心16 年间收治的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）患者，包括WG、显微镜下多动脉炎（MPA）及局限于肾脏的血管炎，所有患者均有肾脏受累。随访367.5 患者年期间，105 例患者中13 例出现VTE，发生率为4.3/100 患者年，该13 例患者中12 例出现于疾病活动期。这些患者中未见蛋白C、蛋白S 或抗凝血酶缺陷，aPL、凝血因子V Leiden 突变和肾病综合征。
★2007 年，Allenbach 等的研究观察了845 例AAV 患者，包括Churg-Strauss 综合征（CSS）、WG和MPA。平均随访58 个月后发现，7.6% 患者出现VTE，大多数发生于诊断后不久。另外，尽管WG 患者的aPL 发生率略高于普通人群，但与VTE 并不相关。
★2008 年，Stassen 等观察了198 例AAV，包括WG、MPA 和局限于肾脏的血管炎。平均随访6.1年，25 例患者发生25 起VTE 事件，发生率为每年1.8%；在疾病活动期，VTE 的发生率为每年6.7%。
其他血管炎
★意大利一项研究纳入34例巨细胞动脉炎（GCA）患者，包括心脑血管缺血事件8 例，视神经炎12 例，未见VTE发生；尽管17 例患者aCL 阳性，但未显示与缺血事件相关。
★纳入28 例GCA 和（或）风湿性多肌痛患者的研究显示，8 例发生VTE，对照组仅1例出现VTE，GCA患者中aCL 和脂蛋白水平增加与VTE有关。
皮肌炎
★Selva-O ′ CallaghanA 等回顾性分析了123 例炎性肌病患者，包括87 例皮肌炎和36 例多发性肌炎。6例患者中共出现6起新发血栓栓塞事件（6.3%），均见于活动性皮肌炎患者；出现VTE 的平均时间诊断后4.3 个月，与应用静脉丙种球蛋白和高龄等显著相关。
与VTE 相关的风湿性疾病治疗药物
非甾体类抗炎药关节疼痛和发热为风湿性疾病常见临床表现，多数患者需应用非甾体抗炎药（NSAID）缓解症状。其中，选择性NSAID 可减少消化道及肾脏不良反应，但可能增加心血管事件的风险。
糖皮质激素糖皮质激素是风湿性疾病治疗中极为重要的一种药物，但高血压、水钠潴留、类固醇性糖尿病、血脂异常等副作用均可增加动脉粥样硬化风险。患者应用糖皮质激素时，发生房颤或房扑的风险与对照组相比增加将近2倍。
免疫抑制剂环孢素常用于肾移植的抗排异反应，在风湿性疾病中也有广泛应用。环孢素治疗可能出现较罕见的不良反应—— 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或溶血尿毒综合征（HUS），这可能与增加血小板聚集、血栓素A2 释放、凝血系统中血浆纤维蛋白原水平升高及血液黏稠度增加等有关。此外，也有在肾移植患者应用环孢素过程中出现上矢状窦和横窦血栓的病例报道，认为环孢素亦可增加血栓风险。
沙利度胺在风湿性疾病中的应用主要针对难治性皮损。沙利度胺可增加VTE 风险，多见于与其他化疗药物联合应用治疗多发性骨髓瘤时。2006 年，沙利度胺说明书中添加黑框警告，即多发性骨髓瘤患者接受沙利度胺和地塞米松治疗时，患者可因预防性抗血栓治疗获益。也有数个病例报道表明，沙利度胺与糖皮质激素联用治疗麻风结节红斑时，VTE 风险增加。
生物制剂应用依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗的患者中，均有少量个案报道出现VTE。
其他药物静脉输注丙种球蛋白（IVIG）对改善多种风湿性疾病相关症状有效，如免疫性血小板减少等，但也有证据表明IVIG 增加血栓事件风险，每个疗程的发生率为0.15%~1.2%。ATE 的发生率是VTE 的4 倍，且ATE 多发生于IVIG 输注早期（49% 患者ATE 发生于4 h 内，77% 患者ATE 发生于24 h 内），并与高龄和动脉粥样硬化性疾病相关；VTE 发生略迟（54% 患者VTE发生于24 h 后），与静脉血流瘀滞因素包括肥胖和制动相关。
风湿性疾病患者由于疾病本身原因或应用糖皮质激素等易出现骨质疏松，部分患者需加用双磷酸盐治疗。有研究表明，未治疗的骨质疏松女性患者与无骨质疏松的女性相比，VTE 风险显著增高，年发生率分别为5.6‰和3.2‰；在骨质疏松患者中，是否应用阿仑膦酸钠治疗对VTE 发生无显著差异。
结语
风湿性疾病相关VTE 患者的病程和预后与其他病因引起的VTE 相似，与发作形式、受累部位、基础疾病以及危险因素等有关。疾病本身、药物治疗以及其他危险因素均可导致部分患者VTE 风险增高，需仔细评估并密切观察患者病情变化。风湿科医生需要加强对VTE 的识别和诊断，并实施有效的预防策略，才可能降低风湿性疾病患者的VTE 发生率和死亡率。
