本文由北京大学第三医院李焱冬整理自中日联谊医院毕黎琦教授在第六届全国疑难重症风湿病学术会议上的发言。
预测研究的现状
通过基因工程制造的单克隆抗体，称之为生物制剂，以肿瘤坏死因子（TNF-α）为靶点的生物制剂率先应用于 RA 的治疗。但临床上应用 TNF-α抑制剂治疗的病例 20%-40% 治疗无效或效果欠佳。2013 年 EULAR（European League Against Rheumatism 欧洲风湿病防治联合会）更新的 RA 治疗指南，评价 TNF-α抑制剂治疗是否有效需规律应用药物，足量用药至少 3 个月。
于此同时出现的问题是可能延误患者选择有效的治疗药物，造成治疗的延误，同时造成患者的经济损失，并且 TNF-α抑制剂治疗 3 个月可能带来不良反应。以上临床问题亟待解决。
预测研究的意义
1. 如果能在应用 TNF-α抑制剂治疗前，预测患者治疗后的反应性，临床医生可以更加合理地为患者制定个体化的治疗方案；
2. 寻找预测 TNF-α抑制剂治疗 RA 早期不同时间点反应性的指标，为临床医师合理选择 TNF-α抑制剂治疗 RA 提供参考；
3. 避免患者经济损失；
4. 避免延误选择有效治疗药物；
5. 使患者尽快达到临床缓解，改善预后。
TNF-α抑制剂治疗反应性的预测指标
主要预测指标包括患者的一般特点、临床疾病活动度、实验室血清学指标、遗传学标志物。治疗有效的预测指标有：男性、年轻、无吸烟史、低 HAQ 评分、低 ESR、低 CRP、RF 或抗 CCP 抗体阴性。符合以上条件越多的患者，应用 TNF-α抑制剂可能会获得较好的反应。国际上尚无公认的 TNF-α抑制剂治疗 RA 有效性的预测因子，由于 RA 患者种族不同，TNF-α抑制剂种类不同，评价疗效的标准不同，治疗和评价的时间不同，研究结果不完全一致。
我们的研究结果
研究的评价指标包括临床指标、实验室指标、血清免疫学指标、影像学指标。通过比较 TNF-α抑制剂治疗 1 个月有反应性的预测指标，A 组为实验组，B 组为对照组，结果如下：
表 1 实验组在 TNF-α抑制剂治疗 1 个月有反应性的预测指标
显著下降（P<0.01） | 晨僵时间、SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28 评分、SDAI 评分、CDAI 评分、HAQ 评分、PLT |
有所下降（P<0.05） | 血清 TNF-α、IL-8、IL-34、MMP-3 水平 |
显著上升（P<0.01） | MPV、ALB、PALB |
无明显变化 | GLB、IL-6、抗 CCP 抗体 |
B 组：ESR、CRP、血清 TNF-α水平有所下降（P<0.05），其他无明显变化。
治疗 3 个月对各组指标的影响，C 为实验组，D 为对照组，结果如下：
表 2 实验组在 TNF-α抑制剂治疗 3 个月有反应性的预测指标
显著下降（P<0.01） | 晨僵时间、SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28 评分、SDAI 评分、CDAI 评分、HAQ 评分、PLT 血清 TNF-α、IL-8、IL-34、MMP-3 水平 |
有所下降（P<0.05） | 抗 CCP 抗体 |
无明显变化 | MPV、ALB、PALB |
D 组：HAQ 评分有所下降（P<0.05），其他指标未见明显变化。
数据分析：A 组与 B 组 ESR 和 ALB 用 ROC 曲线分析，ESR 的预测阈值为 55.5 mm/h，敏感性 77.8%，特异性 61.1%；ALB 的预测阈值为 34.9 g/L，敏感性 54.4%，特异性 54.2%。结论：ESR ≤ 55.5 mm/h 或 ALB ≥ 34.9 g/L 时，治疗 1 个月时有反应。
C 组与 D 组 ESR、HAQ 评分和 IL-34 的预测阈值、敏感性及特异性的结论：ESR ≤ 60 mm/h，HAQ ≤ 1.3125，IL-34 ≤ 194.12pg/ml，治疗 3 个月时有反应。
尚待研究的问题
目前国际上评估 RA 治疗反应的标准不一，尚无权威研究证实哪种标准最优，故仅应用一种标准进行反应性的评估均有一定局限性；研究发现的预测指标与评估标准间是否有相关性尚需讨论；TNF-α抑制剂种类多，本研究选择的肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）仅为其中一种，对其他 TNF-α抑制剂的预测指标是否相同尚待进一步研究。
整理者: 北京大学第三医院 李焱冬
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