有很多危险因素可以导致骨关节炎(OA)的发生,例如关节的损失、肥胖、遗传、性别等等。然而最重要的危险因素是年龄的增长,老化相关的改变会影响关节组织,进而促进 OA 的发病。
虽然老化和 OA 有密切的关联,但是它们是独立的过程。许多老化相关标志可能参与了 OA 的发病,例如基因组不稳定、端粒消减、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、营养感失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变等。
来自美国的 Brian 等对此进行了一篇综述报导,发表在 2016 年 5 月的 Nature Reviews Rheumatology 杂志上。
老年化,炎症和 OA
许多研究表明 OA 与低程度的全身和局部炎症有关,而老年化同样与慢性低程度炎症相关,有时也被称为炎性衰老(Inflammaging)。与老年化和年龄相关疾病联系最为密切的细胞因子是 IL-6, 体内 IL-6 的水平随着年龄的增长不断增加,并大大增加的 OA 发病的风险。
细胞衰老和衰老相关性分泌表型(SASP)
细胞衰老是老年化的特征之一,软骨细胞在老年化和 OA 中都可呈现出细胞衰老的特征。一个关键的挑战是如何最好的明确软骨细胞的衰老,确定其中潜在的机制可能为靶向治疗提供新的方向。细胞衰老除了抑制增殖以外还有其他功能,如 SASP 可以产生很多促炎的细胞因子和基质降解酶,SASP 相关的细胞因子如 IL-1a、IL-6、单核细胞趋化蛋白 1(MCP1) 存在于 OA 软骨中。
软骨细胞的衰老
老年化和 OA 的组织内环境中都存在 DNA 的损伤和氧化应激,这些将改变软骨细胞中基因的表达,导致针对受损 DNA 的端粒消减。DNA 损伤最常见的后果是细胞周期抑制因子如 p16INK4A 和 p21 等上调,引起与衰老相关的周期停滞,OA 患者的软骨细胞较同龄对照者高表达 p16INK4A,这可能与 miR24 的低表达有关。
昼夜节律的作用
软骨细胞内在的生物钟发生了改变。
衰老的靶向治疗
清除老化组织中衰老细胞的药物可以模拟创伤修复时发生的衰老细胞的清除。
氧化应激和线粒体
由于线粒体是活性氧 的重要来源之一,年龄相关的线粒体功能异常导致了 ROS 的产生和细胞抗氧化能力之间的平衡失调,这也是 OA 发病的影响因素之一。
能力代谢失调
老年化的另外一个标志是营养感失调,人软骨细胞和软骨中也存在 OA 相关 AKMP 活性减少,而且这种活性减少与线粒体生物发生学减少有关。
细胞外基质的改变
老年化引起的晚期糖基化终末产物(AGEs)堆积导致非酶的胶原交联,直接改变细胞外基质的机械性能。
越来越多的研究致力于阐述老年化是如何促进 OA 的发生和发展,而老年化相关的标志是未来阐明老年化和 OA 关系的研究方向。未来研究的重要目标就是明确这些老年化相关的因素是否会影响 OA 的发病,为临床靶向治疗提供新的方向。