系统性红斑狼疮（SLE）临床表现多样，如今在 SLE 及狼疮性肾炎 ( LN) 的发病机制、治疗等方面已经取得显著进展，其已不再是医学领域未知的变色龙，但 LN 的治疗管理仍不尽人意。来自德国慕尼黑大学医学院的 Medizinische Klinik 等聚焦于 LN 病理生理学的进展，并讨论了如何应用进展更好地对 LN 进行诊治及改善预后。此综述发表于 2016 年 7 月的 Kidney International 杂志上。
SLE 和 LN 的主要病理生理机制
1. 抗核抗原的自身免疫
SLE 的中心机制是失去对核自身抗原的免疫耐受，结果为自身免疫及终身 ANA 的存留。由于狼疮患者体内淋巴器官中记忆 T 细胞以及骨髓中长寿命浆细胞建立起终身免疫记忆，SLE 并不能治愈，需要抑制自身免疫疾病的活动以及终生监控。
2. 狼疮自身抗原触发的免疫反应及症状类似于病毒感染
免疫耐受丢失及抗核抗体并不产生任何临床症状（图 1a）。而通过 Toll 样受体 7 和 9 对内源性核酸的免疫识别，可诱导依赖 IFN-α 的「伪抗病毒免疫」，临床表现为乏力，发热，关节痛以及肌痛。
图 1 为狼疮性肾炎发病机制。中心机制是对内源性核物质免疫耐受的受损（a）。仅有一部分患者出现临床症状，症状依赖于 IFN-α释放。另一部分患者出现器官表现，例如 LN。倒三角图形显示此综合征各个阶段的患病率。依据目前 ISN/RPS 分型，免疫符合物聚集的部位决定组织病理分型（b）。不同的病理类型有不同的预后和管理，常需要肾活检来明确病理类型
3. 基因决定狼疮是否以及如何影响肾脏
近期一项全基因组关联研究的 meta 分析显示，SLE 患者发生 LN 的风险依赖于额外的基因变异。
4. SLE 中的肾脏病不等同于免疫复合物肾小球肾炎
SLE 中的肾损害并不仅表现为免疫复合物介导的 LN。TMA，年龄相关肾单位丢失引起的 CKD，糖皮质激素相关的糖尿病或动脉粥样硬化导致糖尿病肾病或肾血管疾病，NSAIDs 应用均是 SLE 肾损害可能原因。
最近，作者还发现持续蛋白尿及快速进展至 ESRD 的「难治性」V 型 LN 同纯合子 nephrin 的突变有关，说明不仅仅需要（重复）肾活检，最终还需要基因检测来揭示不同 SLE 个体中肾脏病的原因。
LN 活动度的评估
LN 诊治的关键是区分活动性或慢性病变。通常认为蛋白尿和肾功能的变化反映了肾脏病变的活动度，但这一观点已受到挑战。
1. 重复肾活检
肾脏组织学和临床表现并不完全一致。没有临床症状的患者可以存在组织学活动，而治疗后持续蛋白尿的患者可能并不存在组织学活动。这提示要结合重复肾活检和临床资料来制定治疗决策。
2. 评估肾脏组织学病变新的生物学标记物
尿白细胞分类（包括巨噬细胞，T 细胞，CD8+和 CD4+T 细胞，B 细胞），以及儿科人群研究中的尿 MCP-1，KIM-1 和 NGAL 等均是现有研究所涉及的新的生物学标记物。但目前仍然没有被独立验证公认的 LN 新的生物学标记物。
基于病理生理的 LN 的管理
1. LN 治疗现状
增殖型 LN 的治疗，包括诱导缓解及维持缓解。蛋白尿、eGFR、尿红细胞、尿蛋白是最常用的治疗应答的指标，然而选择什么水平的蛋白尿，血肌酐以及血尿，仍没有统一标准。
2. 将发病机制同试验性治疗相结合
增殖型 LN 诱导缓解治疗的首要目标是减轻炎症。有研究通过抑制补体旁路激活途径或促炎因子，阻断 NF-κB，阻断抗原呈递以及自身反应淋巴细胞克隆扩大，拉喹莫德等来实现抗炎目的，虽然这些药物在诱导缓解的临床试验中并不成功，但可能在维持缓解的临床试验中发挥作用。
进行中的药物临床研究还包括抗 IFN-α受体 1 单克隆抗体，蛋白酶体抑制剂等 （图 3）。另外，在 LN 病程及治疗的早期，即存在慢性肾脏损害和肾单位的丢失，抗炎和免疫抑制诱导缓解同时加用抗纤维化药物可能是值得考虑的研究。
图 2 为治疗 LN 标准的治疗以及正在验证中的药物。LN 的细胞以及分子病理生理机制分三部分（a、b、c）阐述。核抗原以及自身接种过程并不能作为治疗靶标，因为此过程在临床表现出现之前即存在（a）。然而，预防措施，如防止紫外线照射，能够避免死亡细胞中核物质的突然释放，从而避免触发 SLE 爆发
图 3 为自身抗原呈递以及自身反应淋巴细胞的活化过程可以作为治疗靶点，非特异药物（现行标准用药）以及特异用药（正在进行临床试验的新药物）可以干预以上过程（b）。例如，针对于 B 细胞的靶向治疗去除抗原呈递细胞的一个重要条件
图 4 组织损伤涉及免疫复合物疾病，T 细胞介导的免疫以及固有免疫的许多因素（c）。非特异的免疫抑制药物抑制了此过程，但期望有更多的特异性抗炎药物能更有效的控制组织炎症和组织重构。RCT 研究中能有效控制 LN 的药物显示为绿色，在至少一项大型 RCT 研究中失败的显示为红色，正在进行中的 RCT 研究药物显示为黄色。
总结和展望
基于指南的治疗阻碍了个体化干预，在未来 LN 的诊治中，遗传和分子分析可能有助于个性化风险评估。另外，由于目前有关 LN 治疗新药的临床试验设计问题，可能会隐藏其潜在的治疗效果，需要有对新药评估方法的概念性调整，总之，活动性 LN 是内科急症，需要积极治疗及专家指导以改善长期预后。
