全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴有不同程度机体各器官、组织损害的慢性、全身型疾病，临床表现为发热、皮疹和关节痛等，严重影响患儿身心健康，并给家庭带来沉重的负担。丁香园近期对天津儿童医院免疫暨风湿病科胡坚教授进行专访，邀请胡教授介绍 sJIA 发病机制、诊断、治疗等方面相关信息，以期提升临床医生对 sJIA 疾病的重视和对治疗的专业认识。
丁香园：传统观念将 sJIA 归类于自身免疫性疾病（AD），但近年有研究发现 sJIA 患者病变以自身炎症为特征，应归属于自身炎症性疾病（AID），那么您是如何看待 sJIA 疾病分类的转变？
胡坚教授：除了 JIA 发病机制中经典的 Th1/Th2 及 Th17/Treg 细胞免疫失衡外，近年的研究发现，sJIA 主要表现为吞噬细胞（包括单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞）活化失控，产生大量的炎性介质如白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-18 和 S100 蛋白，引起全身多系统炎症，主要是天然免疫介导的自身炎症反应。对于 sJIA，这种从自身免疫性疾病向自身炎症性疾病的认知转变，可以说发病机制的深入研究起到很重要的作用。
丁香园：对于 sJIA 疾病归属的转变，很多学者对于 sJIA 的诊断标准产生了疑惑，您认为 sJIA 的临床诊断方法是否需要改变？
胡坚教授：JIA 是一组异质性临床综合征，在排除了肿瘤、感染以及部分原发性免疫缺陷病等因素后， JIA 亚型可以依据国际风湿病联盟（ILAR）诊断分类标准进行划分。然而，ILAR标准并未给出生物标志物的基本特征，甚至未提到普通的常规炎症指数[如全血细胞计数（CBC）、中性粒细胞比率、红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）]，因此，使得诊断更具挑战性。但伴随发病机制的深入研究，sJIA 的疾病属性更倾向于自身炎症性疾病。临床上应用免疫性生物标志物，对 sJIA 进行亚临床期到临床症状期，乃至临床分型诊断、治疗反应判断和预后策略制定，必将改变传统的 sJIA 临床诊治和预后策略。这一改变将是变革性的。
目前临床上的影像学检查如磁共振成像和超声检查，仅可能提供疾病活动的证据，距离分辨出某些免疫性生物标志物的关系，以便更早定义疾病的存在，从而在未采取传统治疗、发展为有症状疾病之前的亚临床阶段，评估个体的疾病表型和预后风险，更早期采取有效治疗还相去较远。
丁香园：AID 是由于基因突变使编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎性反应，您能否简单介绍一下 sJIA 的诱发因素有哪些，这些诱发因素是如何导致固有免疫系统失调的？
胡坚教授：研究发现，sJIA 的发病与多种非组织相容性复合体（MHC）基因相关。IL-6 基因启动子区域单核苷酸多态性（SNP）、巨噬细胞抑制因子（MIF）5’端基因多态性与 sJIA 发病相关。
就易感性的多基因遗传基础而言，具有一定遗传基因数量背景的个体其发病阈值在感染、疫苗接种后，受到微生物抗原的刺激，T 淋巴细胞尤其是 CD8+的淋巴细胞过度活化，产生γ-干扰素（IFN-γ）, 导致体内内皮系统和吞噬细胞异常激活和过度表达，产生大量无法控制的炎性细胞因子而导致固有免疫系统失调。有研究表明精神压力、心理因素、吸烟、气候等环境改变也可成为 sJIA 的诱发因素。
丁香园：有报道指出，sJIA 的疾病特征与 IL-1、IL-6 等炎症细胞因子原有关，而与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的作用相对有限。您可否结合您的实际用药经验，跟大家分享一下炎症细胞因子原和肿瘤坏死因子在 sJIA 发病机制中的作用？
胡坚教授：sJIA 作为一种全身炎症性疾病，固有免疫系统吞噬细胞的异常活化主要导致 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎症因子的激活与释放的变化。
有研究表明，IL-1 是一种致热源，IL-1β 在 sJIA 患儿的血清学水平明显升高，并且与患儿的热峰曲线相关。IL-1 还可以对骨髓造血功能产生影响，并引起体内促红细胞生成素降低，从而导致贫血等。
已知IL-6 可刺激中枢介质前列腺素 E2 和 P 物质，导致机体高热。IL-6 促进滑膜细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），导致关节炎症。IL-6 导致 sJIA 患儿贫血考虑与 IL-6 诱导铁调素大量释放相关，转铁蛋白封闭，血清铁减少。IL-6 可以通过影响 GH/IGF-1 轴，影响 sJIA 患者正常生长，sJIA 男性和女性患者生长速率均低于世界卫生组织标准。IL-6 可放大炎症反应，引起「细胞因子风暴」，诱发巨噬细胞活化综合征（MAS）。
TNF-α 可激活内皮细胞、刺激纤维细胞增殖，促进 IL-1、IL-6 等的产生，并促进胶原酶和基质金属蛋白酶的产生，刺激软骨细胞分化，导致骨关节损伤。
临床中 IL-1 受体拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂、TNF-α 拮抗剂的应用，正是基于以上理论基础。而对于存在多种全身症状的 sJIA 患儿，IL-1 受体拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂的效果更为显著。
丁香园：近些年的研究表明，sJIA 患儿的血清及关节液 IL-6 水平显著升高，IL-6 受体拮抗剂可改善 sJIA 患儿的临床症状。结合您的临床经验，您是如何看待 IL-6 在 sJIA 中的地位？
胡坚教授：毫无疑问， IL-6 是 sJIA 疾病活动机制环节的重要生物标志物，与急性期炎症反应产物红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）升高相关，参与 sJIA 患者全身及关节症状发病过程的各个环节，是导致患儿疾病发生、发展的关键因素。临床中应用 IL-6 拮抗剂对患儿病情控制良好，也证明了 IL-6 在 sJIA 发病中的重要作用。
丁香园：sJIA 病情因人而异，有些 sJIA 患者可以通过激素治疗获得很好的疗效，但是对于病情反复的患者，医生建议使用生物制剂。您可否谈一谈，sJIA 患者应该如何合理选择药物？
胡坚教授：在患病个体易感性基础并未明了之前，传统的治疗效果是无法分类定义的。我个人推荐，对于确诊 sJIA 的患者推荐尽早使用 IL-6 受体拮抗剂等改善病情抗风湿药物缓解病情。由于激素的不良反应，临床上激素的应用需要非常慎重，仅作「搭桥」使用，当改善病情抗风湿药物发挥作用后，需要特别注意激素撤退的疗程。
丁香园：正是对疾病发生机制的更新认识，带来了 sJIA 治疗手段的变革。您可否结合您多年的儿科从医经验，跟大家分享国内这些年在 sJIA 治疗上的变迁，患者有哪些获益？
胡坚教授：人们对 sJIA 发病机制的研究，在很大程度上影响了 sJIA 的治疗。随着人类对 sJIA 发病机制的不断认识，以细胞因子为作用靶点的生物制剂包括 TNF-α 拮抗剂、IL-1 受体拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂在国内临床实践的应用，证明应用生物制剂联合传统治疗药物大程度上改善了 sJIA 患者的预后，预防了由于炎症所致的关节破坏及长期应用大量激素带来的不良反应。
专家介绍
胡坚教授，天津儿童医院免疫暨风湿病科主任，主任医师，硕士生导师
南开大学医学院、天津医科大学、中医药大学兼职教授
中华医学会儿科学分会免疫学组顾问
中国医师协会儿童风湿病专业委员会副主任委员
天津风湿病学会副组长
《中华儿科杂志》等专业杂志编委和常务编委
最早在国内报道巨噬细胞活化综合征，对巨噬细胞活化综合征和EB病毒感染-噬血细胞综合征有丰富的经验。
