全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是幼年特发性关节炎（JIA）的一个特殊亚型，以慢性关节滑膜炎为主要特征，存在明显的全身炎症反应，严重影响了患儿的生命质量。因疾病过程具有高度异质性，患儿家属及医生群体对疾病的社会关注度、科学普及和治疗水平等方面均有着迫切需求。
近期，丁香园邀请到中南大学湘雅二医院儿科主任吴小川教授，针对 sJIA 的治疗以及用药等问题进行了分享。
丁香园：sJIA 是以固有免疫为主的自身炎症性疾病，我国目前治疗 sJIA 的方法主要有哪些，这些治疗中存在哪些局限性？
吴小川教授：目前，sJIA 的治疗主要以传统治疗和生物制剂治疗为主。传统治疗包括以下几种：
非甾体类抗炎药（NSAIDs）：针对全身炎症性疾病，如发热等常选用此类药物，可以控制部分 sJIA 患者的体温，但对 sJIA 全身症状的改善效果不佳。
糖皮质激素：非特异性抗炎药，能够较好的改善 sJIA 的全身症状，如发热或炎症症状。但糖皮质激素长期应用副作用很大，一方面大量使用会导致 Cushing 征和 Cushing 面容，以及因骨质疏松而引发骨折和股骨头坏死，此外还有胃溃疡、神经系统癫痫发作或糖尿病等。另一方面，长期大量应用糖皮质激素，会容易影响儿童生长发育。
传统缓解病情抗风湿药（csDMARDs）：对全身症状的改善不如 NSAIDs 和糖皮质激素，但对于关节症状有明显作用。传统治疗一般是先用 NSAIDs，控制不好再加用糖皮质激素或合用 DMARDs。此类药物在 sJIA 中起到一定作用，但起效慢，并有不同程度副作用，如环孢素可引起多毛症和牙龈增生，甚至引发高血压，长期使用的患者还应注意对肾脏的损伤。
生物制剂： 2013 年，美国风湿病学会（ACR）指南将 IL-1 受体拮抗剂和 IL-6 受体拮抗剂加入对 sJIA 的治疗推荐中。2013 年，IL-6 受体拮抗剂在我国上市。近 2～3 年间，全国各大儿科单位开始使用 IL-6 受体拮抗剂，并发现该药物在控制全身炎症方面颇有效果，在 sJIA 治疗中发挥了独特作用，尤其是在快速控制炎症方面。临床中对于因 sJIA 引起的发热患儿， 应用 1～2 针便可退热；1～2 个月后复查炎症指标时，血沉、血清铁蛋白或白细胞数均可恢复正常。中南大学湘雅二医院目前约有十几例患儿在使用该药，均未出现明显副作用。
丁香园：请结合您的临床工作经验，介绍一下糖皮质激素的不良反应主要表现在哪些方面？
吴小川教授：sJIA 的好发人群为婴幼儿或青少年。这部分患者使用糖皮质激素后，虽然炎症得到了部分控制，但治疗期间需要大剂量维持，长此以往会影响生长发育。临床中，有些 7～8 岁的患儿，身高只有 1 米左右。不久前，我院有一位患儿，由于长期使用激素类药物，生长发育迟缓。后来给他换用了托珠单抗，2 个多月长高 2 cm。
二重感染也是长期使用激素类药物的副作用之一。我院有一例由外院转诊来的患者，由于长期应用激素类药物，经常出现高烧不退，后来引发了隐球菌脑膜炎。
丁香园：sJIA 的疾病特征和 IL-1 及 IL-6 等促炎细胞因子有关，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的作用相对有限。请结合您的实际临床经验分享一下 IL-6 受体拮抗剂和 TNF-α受体拮抗剂在 sJIA 治疗中的疗效？
吴小川教授：按照 2013 年 ACR 指南推荐， sJIA 分为有活动性全身症状伴不同程度滑膜炎、无活动性全身症状伴不同程度滑膜炎以及有 MAS 的 sJIA 三种。TNFα抑制剂对于 sJIA 的关节症状可以起到很好的作用，如关节滑膜炎或骨质侵蚀的治疗；但在改善 sJIA 的活动性全身症状和炎症方面作用局限，如对发热的控制、浆膜炎的治疗效果欠佳，不推荐使用 TNFα抑制剂。
sJIA 的发病以固有免疫异常为主，致病细胞因子以 IL-1， IL-6 和 IL-18 为主，所以用 IL-1， IL-6 受体拮抗剂，或以后用 IL-18 受体拮抗剂可能在 sJIA 中会取得效果。
对于既有关节症状，又有全身症状的患者， IL-6 受体拮抗剂对两者均可起到很好疗效。以往对于此类型患者，也曾用过 TNF 抑制剂，但炎症控制不理想，生长发育也受到影响，后来换用 IL-6 受体拮抗剂，对全身炎症以及关节炎症均可起到较好的疗效，患者病情得到改善。
丁香园：近些年研究发现 sJIA 患者血清或关节液中 IL-6 水平显著升高，IL-6 受体拮抗剂可以明显改善 sJIA 患儿临床症状。结合您的临床经验，您如何看待 IL-6 受体拮抗剂在 sJIA 治疗中的作用？
吴小川教授：IL-6 是引起 sJIA 关节和全身症状的重要细胞因子，其既可与血中可溶性的 IL-6 受体结合，又可与膜型 IL-6 受体结合。因此，使用 IL-6 受体拮抗剂可以更有效地阻断 IL-6 信号转导通路。
IL-6 受体拮抗剂，不仅可以改善关节症状，如关节滑膜炎或骨质侵蚀，而且可以快速改善 sJIA 的活动性全身症状和炎症，如控制发热、降低炎性指标等等，实现激素减量，改善儿童生长发育。适合应用于既有关节症状又有全身症状的 sJIA 患者。
据我的经验而言，临床中的一些患者使用 IL-6 受体拮抗剂后，患者的关节症状和全身症状得到了很大的改善，但是血中 IL-6 水平反而升高。可能与托珠单抗结合掉了 IL-6R， IL-6 的清除减少有关。但随着多次治疗，IL-6 的水平逐渐下降。所以 IL-6 的水平并不能反映用药有无效果的指标。
丁香园：sJIA 病情因人而异，有些患者使用激素可以获得疗效，但对于疾病反复的患者，临床医生建议使用生物制剂。根据您的临床经验，sJIA 患者应该如何合理使用药物？
吴小川教授：激素为非特异性抗炎药，在生物制剂 IL-1 受体拮抗剂和 IL-6 受体拮抗剂未出现之前，大部分 sJIA 患者仍在使用 NSAIDs 和激素类药物来控制全身炎症症状。不足之处为一些患者症状难以控制，且激素剂量难减。
随着生物制剂的出现，患者临床症状得以迅速控制。美国食品药品监督管理局（FDA）推荐生物制剂治疗 sJIA 的适应证为活动性 sJIA，而非难治性。但活动性 sJIA 患者初期是否应使用生物制剂，仍需进一步临床探讨，也要根据患者的经济能力来决定。
另外，生物制剂对巨噬细胞活化综合征（MAS）的影响尚未研究清楚，根据我的临床经验，当铁蛋白水平非常高时，对于有可能发生 MAS 的患者，建议早期大剂量使用糖皮质激素对抗全身急性炎症，其在控制炎症方面起着桥梁作用。待严重炎症控制后，可序贯使用托珠单抗来控制全身炎症。
小结
据统计，sJIA 的发病率约为 10 例/10 万人，占 JIA 总数的 10%～15%。国内由于对此类疾病的社会认知度差，儿童风湿病事业发展不均衡，专业医生学习能力参差不齐等原因导致 sJIA 的诊断与治疗相对困难。希望可以透过医学教育，提升临床医生对 sJIA 疾病的重视，以及对治疗的专业认知，逐步提升 sJIA 疾病的诊治水平。
专家介绍
吴小川，临床医学博士，中南大学湘雅二医院儿科学教授、主任医师，现任中南大学湘雅二医院儿童医学中心主任、儿科学教研室主任，湖南省小儿肾脏病临床中心主任，中南大学儿科学研究所副所长。
主要研究方向：儿童肾脏及风湿免疫性疾病，擅长诊治原发性肾病综合征、急、慢性肾炎、肾小管疾病、过敏性紫癜性、系统性红斑狼疮、幼年型特发性关节炎、多发性肌炎、皮肌炎等疾病。
学术兼职：
中华医学会儿科学分会免疫学组副组长
中国医师协会儿科医师分会风湿免疫专家委员会副主任委员
中国医师协会儿科医师分会委员
中国医师协会住院医师规范化培训儿科专业委员会委员
湖南省中西医结合肾脏病专业委员会副主任委员
湖南省医学会儿科学分会肾脏病学组组长
《中华儿科杂志》、《中华实用临床儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》编委、《国际儿科学杂志》特约编委
