本文由刘建春整理自上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华教授在 2016 第六届风湿病诊治高研班上的发言。
反复胚胎种植失败（RIF）目前无统一定义，移植至少 3 次新鲜或冷冻周期，并至少 4 个优胚，着床失败。移植优质胚胎 3 次以上或胚胎数目大于 10 个，着床失败。发生率 10%。
母体因素：遗传、感染、解剖、内分泌、免疫、血凝等。配子因素：女方高龄、过度 COH、透明带异常、男方高龄、精子质量、精子碎片率等。胚胎因素：辅助孵化、囊胚培养、输卵管配子移植、高龄 RIF 推荐 PGS、多次自然流产胚胎染色体异常 PGS 等。
原因：母体因素，胚胎因素。从病因学角度来说，和复发性流产的病因学因素是一样的，母体因素包括遗传因素、解剖因素、自身免疫因素、内分泌因素、感染因素，和一半以上的不明原因，而这一半以上的不明原因中包括很重要的凝血异常因素。
RIF 母体因素之遗传。每个做试管的患者，都会进行母体遗传因素的筛查，一定要做染色体的检查，这是处理诊断不明原因不孕症患者的临床操作常规。临床常见的染色体异常包括：染色体平衡易位，罗伯逊易位，嵌合体/倒位/复制，单基因遗传病，多基因遗传病等等。每种染色体异常，都要给予相应的处理。
处理：第一步做遗传咨询，计算遗传概率。比如染色体平衡易位携带者，生殖细胞在减数分裂时可形成 18 种配子，与正常配子结合后形成 18 种合子，其中仅 1 种正常，1 种为平衡易位携带者，其余均为异常而导致流产、死胎或畸形儿的出生，胚胎异常的几率很高，建议其做第三代的 PGS/PGD。比如同源性的罗伯逊易位携带者，理论上不能产生后代，建议其供卵，供胚胎或者领养。比如多态性的，嵌合比例较低的，流产风险小的，建议自己再行试孕。
RIF 母体因素之解剖因素。常见的是结构的异常，临床遇到的比较困难的是宫腔粘连比较重的患者，内膜非常菲薄，但内膜薄不是绝对的因素，一定要看内膜的血供，之前临床遇到过两三例内膜只有 4～5 mm，也成功分娩的病例。因此血供比内膜的厚度更重要。如果反复内膜菲薄，而且血供不好，内膜功能损伤严重的，只能是代孕了。
另外目前越来越多见的输卵管积水，在移植前进行预处理非常关键。其他子宫畸形的，作为妇产科医生，处理起来都很得心应手。如果有手术适应症的，首先选择手术治疗，如果不能处理的，只能代孕。另外如果已经怀孕的，尽量不要做人流，会破坏子宫内膜，计生人员要加强避孕宣传。建议早婚早育，尽量不要做人流。
RIF 母体因素之内分泌。包括多囊卵巢综合症、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高泌乳素血症等，都会影响女性的生殖细胞。典型病例介绍：39 岁女，结婚 3 年不孕后行 IVF-ET10 次未着床。完善相关检查，排除遗传、配子、感染、解剖因素，内分泌性激素 PRL65.16，血糖 7.9～10.8 mmol/L。诊断原发不孕，RIF-10，HPRL，DM。治疗就是降高泌乳素，降血糖，再备孕。这种患者长期高血糖，内皮细胞受损，凝血功能也会异常。
第 11 次 IVF-ET 妊娠后，HCG 大于 20 万，无胎心，清宫：绒毛芯片 17 三体。分析病因：取卵前没有控制血糖，高糖的环境中，卵母细胞的有丝分裂会受影响，染色体异常的几率很高。血糖异常→卵细胞质量异常、淋巴细胞比例异常→子宫内膜呈现炎症状态，因此处理 1、控制血糖后再行促排，改善卵子质量。2、糖尿病患者，免疫炎症状态严重，需要调节免疫紊乱，改善免疫炎症状态，利于胚胎着床。早在 1995 年就有相关文献报道。建议临床中不要忽略胰岛素和血糖的情况。
RIF 母体因素之免疫。自身免疫性疾病筛查很重要。虽然有些争议反对免疫学的检查，但是从我们病人群的筛查，这种患者的自身抗体阳性率很高，我们门诊的患者抗体阳性率可以达到 20%。抗体阳性并不代表她一定是自身免疫性疾病，抗β2 糖蛋白抗体阳性 4.6%，甲状腺抗体阳性率 23%。典型病例（Kwak-Kim 医生的患者）：5 次自然流产，3 次 PGS 移植，均胎停。
完善免疫学检查后，诊断明确的自身免疫性疾病，合并多囊卵巢综合症，经过治疗后，自然怀孕成功，后期结局非常好。另一例典型病例：结婚 10 年，不避孕 7 年未孕，在当地移植 4 次不成功。分析当地化验报告符合典型的干燥综合征诊断，治疗后，患者 3 个月自然怀孕。只要病因明确，治疗有依据。采用的治疗方案是 2008 年林教授有关于干燥综合征患者的备孕指南共识。
自身免疫型治疗比较明确：小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制剂和抗凝疗法。细胞免疫紊乱，没有定论，我们主要是遵从 Kwak-Kim 医生的治疗方案，目前没有开展小剂量淋巴细胞主动免疫疗法，主要是静脉注射免疫球蛋白的方法。人体的外周血有很多的淋巴细胞，淋巴细胞亚群的异常，比例的异常，功能的异常，势必会影响子宫内膜血管里相应的淋巴细胞亚群功能和结构的改变。当然，外周血淋巴细胞并不能代表子宫内膜母胎界面的淋巴细胞，但是它会影响到母胎界面的功能。
但哪些淋巴细胞会影响母胎界面的功能，Kwak-Kim 教授提出的是：T 细胞：Th17/Treg 比值异常；CD4/CD8 比值异常；TH1/TH2 平衡向 TH1 偏移。B 细胞：数量增加或活性升高。NK 细胞：数量增加或活性升高；CD16+/CD16-比例上升；KIR 受体谱表达异常。母胎免疫耐受平衡受母体免疫细胞的调控。
典型病例：患者女性，结婚 5 年未孕，排卵正常，丈夫精液正常，3 次人工授精，3 次胚胎移植，均失败。诊断原发不孕，反复胚胎移植失败 3 次，分析病因，没有查免疫，自身抗体阴性，淋巴细胞 T 正常，Th 升高，当时还不能分辨 Th1 和 Th2，诊断淋巴细胞紊乱，使用免疫抑制剂，次月成功怀孕，顺利生产。检索文献，反复胎停或移植失败，其子宫内膜 T 细胞和 Th 细胞，略高于正常女性，外周循环的促炎症因子增加。我们的数据正在整理中。
另一典型病例：结婚 10 年不孕，IVF7 次不着床，外院用了阿司匹林、环孢素、白芍、强的松，都没成功，外公外婆有高血压。分析病因，遗产、感染、内分泌均正常，凝血没做，D 二聚体略高，免疫因素是桥本，抗核抗体阳性。淋巴细胞比例正常，但是 NK 细胞毒性增高，远高于正常人。针对 NK 细胞毒性治疗后，第 8 次移植成功，剖宫产分娩顺利。Kwak-Kim 教授总结了 500 例患者，NK 细胞毒性高的，流产风险高。
RIF 母体因素之血凝异常。获得性血栓前状态。自身抗体（狼疮抗凝物/抗磷脂抗体/可抽提核抗原抗体/抗核抗体等）需反复抽血 3 次左右，每次间隔一个月以上，不需空腹，感冒发热时不抽。先天性血栓前状态：蛋白 C 缺陷、蛋白 S 缺陷、抗凝血酶 III 缺乏。高凝状态监测指标：血小板聚集、D 二聚体、同型半胱氨酸等。
非月经期空腹抽血，无服抗凝药、激素药、手术史，外伤史。MTHFR 凝血因子 II、V、VIII 等突变、凝血酶原基因突变等。典型病例：丈夫无精，穿刺取精。两次生化，三次未着床，一次胎停。准备再移植。第 5、6 次均服用了强的松。分析病因，补充检查，发现血凝持续升高，AT 抗原远远低于正常，抗凝治疗后，移植成功。
RIF 母体因素之感染因素。各实验室都可以完善相关检查。
RIF 母体因素之血供因素。子宫动脉和内膜血供。子宫动脉内膜血供异常，子宫动脉血供异常，胎盘血供异常，脐动脉血供异常，影响胚胎着床，影响胚胎发育，羊水减少，胎死宫内。
RIF 其他因素：年龄，慢性消耗性疾病，营养不良，精神、心理因素，吸烟、饮酒、吸毒，环境毒性物质，男方精液，禁欲 3 天查精液质量，精索静脉曲张，桑拿、高温环境，皮革、油漆化学制剂，吸烟、饮酒、吸毒。
总结：反复自然流产/反复胚胎移植失败；原因不明性不孕不育/反复生化妊娠；促排和试管后流产/子痫史/胎死宫内，都应该在生殖免疫科初诊，系统病因筛查。遗传因素，做遗传咨询；感染因素，抗炎治疗；内分泌因素，内分泌调节；免疫因素，免疫治疗，生殖免疫科复诊；凝血因素，抗凝治疗；解剖因素，手术纠正；不明原因，综合治疗。
疑难病人转诊生殖免疫科专家，指导受孕、用药监测、妊娠进展、结局随访。所有生殖相关的科室，包括免疫、内分泌、男科，都应该合作，才能提高我们的临床妊娠率、分娩率。合作是共赢，不是竞争。
整理：刘建春
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