风湿性疾病的分类史就是一部医学进步史。18 世纪晚期到 19 世纪初，医生们开始认识到痛风跟尿酸盐结晶的关系。此后认识到抗 O，从而开始了解风湿热和链球菌感染后关节炎。
最经典的例子是 1940 年代认识到类风湿因子 (rheumatoid factors, RF)。以 RF 为契机，一类疾病被拆分为「类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱关节炎（AS）」两个疾病。但很多没有 RA 的人也有 RF 阳性，因此并不能很好的区分「有病或没病」。
一 抗 CCP 抗体的由来
1964 年荷兰学者 Nienhuis 和 Mandema 用颊黏膜细胞作为底物，采用间接免疫荧光法监测抗核抗体，意外发现「抗核周因子」（antiperinuclear factor，APF）。研究证实：APF 特异性的存在于几乎所有 RA 患者中。并与病情的严重度有关，病情越重，APF 的滴度越高。
1979 年 Young 等用大鼠的食管为底物，用免疫荧光法测「抗角蛋白抗体」。结果发现「抗角蛋白抗体」也可以很好的提示 RA。如同「抗核周因子」，「抗角蛋白抗体」阳性的人绝大多数是 RA 患者，但 RA 患者则未必此抗体都为阳性。后来证实，RA 患者的血清识别的并非角蛋白，而是聚丝蛋白（filaggrin）。
1991 年 Hoet 等提出 APF 跟原聚丝蛋白（profilaggrin）共同存在于颊黏膜细胞的透明角质颗粒中。针对 filaggrin 的单克隆抗体与 APF 都可以导致「核周荧光」显象。所以，他认为 APF 针对的靶点跟 profilaggrin 是一回事。
1998 年 Schellekens 等证实瓜氨酸残基是抗 filaggrin 抗体识别的底物必须成分。如没有瓜氨酸残基则含 APF 抗体血清不能与之结合，同样 RA 患者血清也不能与之结合。不过，要强调的是，RA 患者的血清并不能识别游离的瓜氨酸，但能识别位于氨基酸序列里的瓜氨酸残基。也就是说，RA 患者血清识别的是有「瓜氨酸残基的聚丝蛋白」。
实际上 Schellekens 等在当时就发现同样的聚丝蛋白肽链，由于瓜氨酸残基所处位置不同，RA 患者血清与之反应的比例不同，大致在 20% 到 48%。也就是说，瓜氨酸残基不是决定是否与抗体反应的唯一因素。瓜氨酸残基所处的周围氨基酸序列和结构特征也在参与「患者血清与底物识别游戏」。如果将所有不同的聚丝蛋白肽链集合起来，可以识别 76% 的类风湿关节炎血清。
2000 年 Schellekens 等将一个 19 个聚丝蛋白氨基酸残基里的两个丝氨酸替换掉。替换它们的半胱氨酸。最终合成了一个「环瓜氨酸肽链」，即 CCP。用 CCP 作为底物测试 RA 患者的血清，最终发现 RA 患者几乎都有针对 CCP 的抗体。2001 年，北京协和医院的曾小峰教授等也完成了 CCP 的合成，并证实中国 RA 患者中 46.6% 有抗 CCP 抗体，而有抗 CCP 抗体的人中 96.6% 有 RA。
虽然抗 CCP 抗体的特异性较高，但 RA 患者血清却只有 46.6% 能识别第一代的 CCP。
为了提高敏感性，根据瓜氨酸与精氨酸结构特征，以及其侧翼氨基酸序列的组成，应用生物信息学相关软件预测其空间结构变化，对已知的瓜氨酸化抗原分析、分类，筛选出含有瓜氨酸的多肽文库。通过将含有瓜氨酸的多肽库与类风湿关节炎患者血清比对，最终筛选出与聚丝蛋白无关的 CCP。这就是后来的第二代 CCP，以及后来的第三代 CCP。
新一代的 CCP 能与 82.9% 的 RA 患者血清起反应。与新一代 CCP 起反应的血清中，有 93%-94% 的概率是 RA 患者。这点是 RF 不能比拟的。有 RF 的人大多数并不是 RA，虽然大多数 RA 患者有 RF。
二 抗 CCP 抗体对类风湿关节炎的预测性
目前针对无症状人群血清的检验----比如献血者血库、军队学清库的研究证实，很多自身免疫病患者在出现症状前已经有抗体。在出现症状前，RA 患者 RF 的比率约是 20% 到 60%，而抗 CCP 抗体是 30% 到 60%。
针对血清里有两个抗体的研究证实：「抗 CCP 抗体阳性」转变为类风湿关节炎的可能性是「RF 阳性」的 2 倍！实际上，如果未明确诊断的关节炎，但抗 CCP 阳性，那么 3 年内他诊断 RA 的可能性高达 90%！也就是说，有 RF 阳性的人未必会成为 RA，但抗 CCP 抗体阳性的人有很大可能成为 RA。
那么为什么抗 CCP 抗体 能更好预测类风湿关节炎呢？
PAD 酶催化的肽基精氨酸脱亚胺作用，但习惯被称为瓜氨酸化。
实际上人体关节组织细胞蛋白的瓜氨酸化或许是启动 RA 的重要一环。参与这一环的重要环境因素有：吸烟、病毒感染、细菌感染（例如牙龈卟啉菌）等。这些被瓜氨酸化的蛋白跟其他因素一起最终引爆了 RA 发病。抗 CCP 抗体是肯定的致病因素。这可以解释为什么抗 CCP 抗体可以预测 RA。
三 抗 CCP 抗体的临床价值
1. 抗 CCP 抗体阴性不能否定类风湿关节炎可能
目前临床通用的是二代或者三代的抗 CCP 抗体检测。来自国际的数据显示 78.6% 到 82.9% 的 RA 患者有抗 CCP 抗体，而抗 CCP 抗体阳性的 93% 到 94% 是 RA 患者。
对于临床症状、体征典型的疑似 RA 而言，抗 CCP 抗体阴性也不能排除 RA 的诊断。毕竟目前的瓜氨酸化蛋白底物较多，目前技术上是人为制造一个「瓜氨酸化蛋白底物」来测人体内的致病性抗体，但这并不能穷尽所有针对「瓜氨酸化蛋白底物」的致病性抗体。
图 1 ACR/EULAR 2010RA 分类标准
2. 抗 CCP 抗体跟关节侵蚀破坏程度的关系
抗 CCP 抗体不但可以预测 RA 的发病，也可以预测 RA 的关节破坏性。在研究 RA 发病机理过程里，研究者很早就发现关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化明显。
关节滑膜组织蛋白的瓜氨酸化诱导了针对性的致病性自身抗体。这种致病性抗体最终引起滑膜组织炎症，始侵蚀关节。相对而言，RF 因子更多提示炎症活动，RF 阳性的心血管风险更高，甚至有高 RF 相关的类风湿血管炎。
不过要提醒的是，抗 CCP 预测的是关节的破坏，但不意味着关节病变的活动性。RA 患者症状特征是：关节肿胀压痛等炎症活动。抗 CCP 抗体提示的是关节侵蚀倾向。关节症状提示的是炎性即时活动性。
抗 CCP 抗体对于类风湿关节炎的临床意义仍在不断深入研究中，未来将更加明确它与疾病的关系。
参考文献
1《凯利风湿病学》（第 9 版本）
2《临床风湿病学》吴东海、王国春主编
