类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的炎性关节病之一。世界范围内的患病率约 1%，不过中国只有 0.36%。随着类风湿关节炎（RA）诊疗的进步，过去经常看到的关节破坏、关节功能下降、甚至残疾的情况在减少。
图 1 严重畸形的 RA
图 2 严重畸形、功能丧失的 RA
类风湿关节炎（RA）不仅仅是损伤关节！一项 1994 年的研究对 3501 例 RA 患者进行了最长达 35 年的随访，发现死亡率增加至 2 倍，寿命缩短了 7-10 年。发生过早死亡的机制包括：心脏病、淀粉样变性、因颈椎不稳定导致的脊髓横断损伤、以及肺损伤的呼吸衰竭。当然这一切也与共存疾病有关，特别是心脑血管疾病、感染、淋巴瘤、以及胃肠道出血。
因此，RA 治疗的目标不仅仅是消炎止痛、关节保护，更重要的是重要脏器的保护。而最关键的脏器是呼吸系统、肾脏、心血管以及神经系统。下面我就对 4 个脏器损伤的特征、如何保护来进行讨论。
呼吸系统
不同类型 RA 相关性呼吸系统疾病的患病率难以估计。针对不同人群会有不同结果，例如病程早期与完全病程、住院病人与门诊病人，甚至有矿区或特定职业史等。采用不同方法也有很大影响，例如采用肺功能分析、胸片到高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）。最后，很多患者的疾病呈亚临床表现，可能会使确切流行病学评估进一步复杂化。
RA 所致的胸膜病较为常见。但其通常为亚临床性疾病。例如，尸检研究发现 38%-73% 的 RA 患者存在胸膜疾病，而这些受累患者中仅有 5%-21% 曾主诉胸膜炎表现，仅有刚超过 5% 存在胸腔积液的放射学证据。所以，RA 所致胸膜病变往往影响并不大。
图 3 RA 的胸膜病变，也可看到类风湿结节、弥漫性肺间质病变
而 RA 的呼吸系统损伤里最影响患者生活质量和预后的是：间质性肺疾病 （interstitial lung disease，ILD）、闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis，OB）、药物反应和感染。
导致 ILD 的危险因素是：更严重的 RA 病情、抗环瓜氨酸化肽抗体（ACPA）阳性、男性、年龄较大和吸烟。最简单有效的措施是戒烟、避免二手烟。多数的 RA 所致的 ILD 发生在 50 岁后的病人。但症状往往是隐匿起病，最初仅仅表现为劳力性呼吸困难和干咳。由于关节病变可限制患者的运动，所以劳力性呼吸困难的发现可能延迟。虽然医生检查时可以听到双肺底爆裂音，但没有的患者不意味着没有 ILD。高危患者定期行胸部 HRCT、肺功能检查都是必要的。
图 4 RA 所致肺间质病变的活检表现
闭塞性细支气管炎（OB）：常可致命的罕见疾病，特点为膜性细支气管呈进行性向心性狭窄。OB 更常见于女性及类风湿因子检测阳性者。通常表现为急性发作的呼吸困难和咳嗽。起病迅速度和症状严重性往往不符合其他大多数肺病的特点，因此应怀疑此诊断。一般不会出现提示机化性肺炎的表现，包括：发热、体重减轻和不适。体格检查结果包括：吸气性爆裂音和典型的吸气中段吱吱声。HRCT 可能会发现支气管壁增厚、小叶中央型肺气肿、有马赛克征的低衰减区域，以及支气管扩张。
图 5 RA 相关的 OB（图片来自欧洲呼吸病学会网站 http://erj.ersjournals.com/content/17/6/1294）
RA 相关的肺部病变还有：上呼吸道梗阻、支气管扩张、肺内类风湿结节等。因此，针对高危、及有肺部症状的病人予以筛查是必要的。为减少 RA 相关的肺部感染风险，所有 RA 病人应接种肺炎链球菌疫苗和流感疫苗等。
肾脏受累
RA 对肾脏的直接相对少见。如局灶性肾小球肾炎（通常为系膜增生型肾炎）、膜性肾病和类风湿血管炎肾损伤；少数长期炎性病变的患者可出现（继发性）淀粉样变性。
但是，由于 RA 治疗时长用到一些肾毒性药物，例如 NASID、环孢素、金制剂和青霉胺等。再考虑到 RA 治疗的心血管风险，因此 RA 相关的慢性肾病并不少见。心血管、肾脏的互为一体，这类治疗带来的副反应最终增高 RA 患者的远期死亡率。
图 6 警惕环孢素的肾毒性
心血管系统受累
RA 患者中粥样硬化性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的患病率显著增加。已很明确，RA 患者的过早死亡风险显著增加。而这主要是由于心血管疾病，特别是 CAD 所致。
RA 的慢性炎症促进动脉粥样硬化的发生。可能是细胞因子、免疫复合物、C 反应蛋白（CRP）水平升高、内皮功能紊乱或罕见情况下冠状动脉血管炎所介导的作用的结果。治疗 RA 时用到糖皮质激素，非甾体类抗炎药（NSAIDs）和选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂等抗炎药可能促使冠脉血栓形成的风险增加。
图 7 RA 增高 CAD 风险，而 CAD 带来缺血性心脏病
一般人认为，RA 所致的心脏死亡根源是 CAD 带来的缺血性心脏病风险。多个研究证实，校正年龄、性别、已知心血管危险因素和有无缺血性心脏病之后，RA 仍直接增加心力衰竭（heart failure，HF）风险！这可能是由于 RA 带来的炎症除损伤冠脉外，也可直接损伤心肌细胞。治疗 RA 的一些药物具有类似效果，比如糖皮质激素、非甾体消炎药。这些药物可增加血容量、促进血管硬化、增加心脏后负荷等方式增高 HF 风险。
尤其需要提到的是靶向 TNF-α 抑制剂、抗 IL-6 的使用可能与心力衰竭相关。其具体机制可能较为复杂。但医生应该保持足够警惕。
图 8 心衰症状
图 9 心衰的心脏改变（图片来自 http://www.fairview.org/HealthLibrary/Article/82055ZH）
为改善 RA 患者的长期预后，风湿科医生应该从一开始即考虑到做相关风险评估和筛查。包括血压、血脂、心脏功能等。在使用 TNF-α抑制剂、抗 IL-6 时高度警惕心功能衰退风险，定期行心脏功能评估是必要的。同时应避免高剂量 TNF-α抑制剂、抗 IL-6。
神经系统
RA 对神经系统损伤的主要机制：
1. 类风湿滑膜炎和血管翳可能会压迫或侵害相邻结构 (包括脊髓和外周神经)，导致脊髓病变、神经根病变和卡压性神经病变。
2. 类风湿血管炎可能导致缺血、梗死或出血，这些最终可能导致短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA)、脑卒中、四肢瘫或下肢轻瘫。
3. RA 慢性心血管损伤带来的卒中风险增高。
随着 RA 治疗的进步，前两者的情况逐渐减少，RA 的房颤、脑血管硬化等等所致卒中成为主要表现形式。控制 RA 病情的同时，应该考虑到对神经系统的保护。
总结
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一个全身受累的疾病。医生不应局限对 RA 的关节保护，应从患者整体情况出发，做好 RA 患者的全面保护，减少治疗副反应，达到全面改善 RA 患者预后的目的！
参考资料：
1. KELLEY & FIRESTEIN’s Textbook of Rheumatology（第 10 版）
2. Dermatology（第 3 版，博洛格尼等著）
3. uptodate 文献数据库
