结核分枝杆菌 (mycobacterium tuberculosis) 是困扰人类的重要病原体。今天的分子生物学研究证实：分枝杆菌（Mycobacterium）起源于 1.5 亿年以前。在 300 万年前，结核分枝杆菌早期祖先可能和早期原始人类同时起源于东非，并共同进化。它随着人类的迁徙由非洲逐渐传播到世界各地。而现代结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex）大约在 15 000～35 000 年前起源于同一个祖先。
图 1 结核杆菌
挖掘历史资料，我国传统医学的经典论著《黄帝内经素问》就记载「传乘」 , 其症状有 「大骨枯稿，大肉陷下。胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热，脱肉破腘 」等。从描述来看极似肺结核。东汉的《金匮要略》中描述 「虚劳 」有 「手足烦热、盗汗、虚烦不得眠」和 「马刀侠瘿」等，都与肺结核症状和淋巴结结核相类似。考古证实：来自长沙马王堆的老太太身体即发现有结核菌感染迹象。
来自国外的考古研究显示：对德国一组石器时代的人骨骼检验发现典型的胸椎结核，证明 7000 多年前即有结核病侵蚀人类。古老的努比亚（Nubia）木乃伊有 5 例脊椎结核 , 而古埃及第五王朝（公元前 2500 年）的木乃伊也发现有骨关节结核。而伟大的希波克拉底（Hippocrates）总结历史和自身观察，指出结核病是传染性疾病。
希波克拉底很早指出结核病的传染性，但到底是什么导致了传染性却未知。在 1546 年 , H.Fraeastorius 在《De Contagione》（传染论）中提出结核病是由肉眼看不见的「小物」所传播，但未能被当时医界所接受。1843 年，法国的 Klenke 用肺结核病人的痰标本注入家兔耳静脉 ，经过一段时间观察，在肺、肝内发现结核结节。由于只做了一只家兔而未被重视。法国军医学院教授 Villemin 做了类似的动物试验，并引发英国人注意。英国人的后续研究验证了结核病人的痰液里含有病原体，证明该病原体具有传染性。但当时的研究仍不够严谨而说服力相对有限。
迟到 1882 年，Robert· Koch 在显微镜下明确指出了结核菌。并提出著名的 Koch 法则来验证「显微镜下的小生物」即病原体。因为 Koch 研究的严谨性而无可辩驳的证明了结核菌的存在和致病性。此后，1944 年 Waksman 发现了治疗结核病的有效抗生素——链霉素；1952 年 Bernstein 等发明了特效药物异烟肼；1959 年印度马德拉斯化疗中心首次证明了采用化学药物不住院治疗的有效性和安全性；1966 年意大利和瑞士共同研制成功高效抗结核药物——利福平，为短程治疗提供了有效手段；1971 年 W. Fox 等应用异烟肼和利福平为主的联合短程化学疗法等取得了显著治疗效果。
图 2 伟大的微生物学家 Robert· Koch
除抗结核药物的进步外，城市化、公共卫生运动等一起合力，曾让结核流行感染的情况得到较好控制。但，HIV 感染、激素、免疫抑制治疗特定疾病等让结核菌再次露出狰狞面容。
我们知道含结核分枝杆菌的气溶胶飞沫被吸入并随后沉积于肺，这时会发生四种可能：
1. 结核杆菌被即刻清除；
2. 原发性疾病：立即发生活动性结核；
3. 结核菌潜伏性感染，但可能多年未发生活动性疾病；
4. 在潜伏性感染后多年，因各种因素而再发生活动性疾病。
这 4 种可能性最为头痛的是潜伏感染。目前已知，「潜伏性结核感染」会随年龄变化而出现不同的复燃率。一般推测这反映了固有免疫和获得性免疫随年龄的规律性改变。除年龄外，一些疾病状况也会带来不同的「复燃风险」。比如 HIV 感染者的风险是最高的，远超其他人群：
1. 高风险人群：即结核复燃风险至少为正常健康个体 6 倍者。一般是严重损害免疫功能的病症。比如，HIV 感染、淋巴瘤、白血病、化疗、实体器官移植、使用 TNF-α抑制剂；以及胸片发现纤维结节性改变——一般认为肺结核已治愈者。
2. 中等风险人群：即结核复燃风险为正常健康个体 3-6 倍者。比如，糖尿病病人、接受糖皮质激素治疗者。
3. 轻度风险人群：即结核复燃风险为正常健康个体 1.5-3 倍者。比如，体重低下者、吸烟者、胸片上发现小肉芽肿的患者。
作为风湿科医生，往往要使用激素、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子治疗等。很显然，这些治疗会显著增高结核复燃风险。考虑到中国的结核高流行状况，中国风湿科医生的结核病挑战尤为严峻。
那么该如何应对这个挑战呢？
1. 高风险药物使用前应筛查是否有潜伏结核。比如 TNF-α抑制剂、激素、环磷酰胺等等药物时。
2. 有明确结核感染既往史者也应筛查是否潜伏结核。
考虑中国普遍使用卡介苗，因此不宜用结核菌素试验来判断是否有「潜伏性结核感染」。好在今天我们有γ-干扰素释放试验（interferon gamma release assay, IGRA）。
图 3 卡介苗使用后皮肤反应
图 4 卡介苗
该方法检测的是结核分支杆菌特定抗原刺激 T 细胞产生的γ-干扰素。在检测潜伏性结核感染方面，无论特异度和敏感性都较为优异。考虑到中国结核感染高负担情况，γ-干扰素释放试验 (interferon gamma release assay, IGRA) 是目前最适合中国的「潜伏性结核感染」的筛查手段。
而筛查出有潜伏结核感染的风湿病人来说，预防性抗结核治疗非常必要。因为在后续的大剂量激素、免疫抑制剂、TNF-α抑制剂治疗时，潜伏结核易转化为活动性结核，此时将难以判断到底是结核活动所致发热等，还是风湿病本身的活动。
参考资料：
1. 白云，万康林，《结核分枝杆菌分子进化研究进展》，中国人兽共患病学报 , 2012 , 28(5) :483-486；
2. 石俊仕、张慧敏，《肺结核病人发现的历史沿革研究》，中国热带医学 , 2008 , 8(4) :606-608。
3. 万康林，《中国结核病流行新特点及挑战》，疾病监测 , 2008 , 23(11) :667-670
4. Uptodate 文献数据库。
