「噬血细胞综合征」？怎么会有如此恐怖的血淋淋的病名？这样的「怪病」，会不会出现在我们周围？该怎样应对？带着这些问题，在第六届北京国际淋巴组织细胞疾病会议暨第一届中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会学术会议期间，丁香园对北京友谊医院血液科主任王昭教授进行了专访。
丁香园：关于噬血细胞综合征，很多医务工作者可能还比较陌生，请您先介绍一下。
王昭教授：噬血细胞综合征（HLH）最早被描述是上世纪三十年代，五十年代正式命名，但真正被认可和关注是在 1999 年发现了穿孔素基因突变会导致噬血细胞综合征之后，不仅提出了新的诊治观念，更重要的是，揭示了噬血细胞综合征的本质是基因突变、感染和肿瘤诱发等各种原因诱发的一种危及生命的炎症因子风暴，使这一疾病一跃成为大家关注的热点问题。
噬血细胞综合征是一个综合征，目前国际组织细胞协会根据其发病机制准备更名为嗜血性淋巴组织细胞增多症。噬血细胞综合征分为原发性和获得性两大类。
原发性噬血细胞综合征有明确的遗传学改变，是一类免疫缺陷疾病；获得性的或继发性噬血细胞综合征的主要诱因一是感染，特别是病毒感染，最常见 EB 病毒感染，其次是肿瘤相关性，最常见的是淋巴瘤，第三是风湿病诱发的，另外还有一些药物、遗传代谢疾病、器官移植等诱发的罕见类型。
今年来噬血细胞综合征的诊治水平明显提升，死亡率从 90% 降到了 30%～40%。但有些病人即使及时诊断、及时治疗，仍然死于疾病的进展，因此如何攻克这个危及生命的疾病，还需要广大的医护人员共同努力。
丁香园：本届大会设立了淋巴瘤相关噬血细胞综合征专题，请您谈谈其意义。
王昭教授：噬血细胞综合征这几年进展非常迅猛，特别是 2000 年以后，每年发表的文章几乎是 5～10 倍速度上升。说明大家对这个疾病有了更多的认可和关注。淋巴瘤是一类恶性肿瘤，部分可合并噬血细胞综合征，现在正有越来越多的医生在积极关注这方面。
国际组织细胞协会 2015 年发表了淋巴瘤相关噬血细胞综合征专家共识，并在美国和欧洲的血液学年会做了专题报告，引起了很多专家的共鸣。
我国也紧跟国际形势，今年 5 月，我和医科院肿瘤医院石远凯教授共同牵头发表了中国第一部关于淋巴瘤相关的噬血细胞综合征的专家共识，借鉴国际共识的意见，同时加入了自己的一些资料和经验，可能会对中国的淋巴瘤专家和医生有更好的指导作用。
丁香园：请您具体谈谈淋巴瘤相关噬血细胞综合征的发病、治疗难度及预后。
王昭教授：淋巴瘤合并噬血细胞综合征分为两类，第一大类是二者同时诊断，或先诊断噬血细胞综合征，然后发现淋巴瘤；第二大类是淋巴瘤明确诊断，在化疗或治疗中合并了噬血细胞综合征。这两类的发病原因、诱因和治疗策略都不一样，但总体预后都很差。
第一大类的噬血细胞综合征是由于肿瘤本身的炎症因子和肿瘤继发的免疫缺陷导致的炎症因子风暴引起，治疗策略是先控制炎症因子、噬血细胞综合征，接着进行治疗淋巴瘤。而第二大类是在化疗当中并发的噬血细胞综合征，诱因可能是感染，因此治疗策略是首先停止化疗，积极控制感染，除非疾病急剧进展，否则不使用化疗。
噬血细胞综合征的诊断可参照 2004 年的诊断标准。在淋巴瘤合并噬血细胞综合征的诊断中，有两种情况需特别注意。
第一，对于不明原因的、无法控制的发烧、全血细胞减少、肝门增大，骨穿或淋巴结或者肝脾活检时一定要注意有没有巨噬细胞吞噬血细胞现象；任何一个部位找到噬血现象，都要考虑该诊断。
第二，在淋巴瘤合并噬血细胞综合征中，有很多炎症因子呈高分泌、高表达，特别是铁蛋白，要注意完善检查。
成人淋巴瘤合并噬血细胞综合征的比例明显高于儿童，约为 30%。因此成人只要明确诊断噬血细胞综合征，一定要积极排除淋巴瘤。
丁香园：噬血细胞综合征容易误诊、死亡率高。就此病您对基层医生有何建议？
王昭教授：首先我们要意识到噬血细胞综合征疾病的存在。如果不能用淋巴瘤来解释全血细胞减少、肝脾肿大的时候就要考虑存在的可能性。
首先要做铁蛋白检测，病人如果同时有高铁蛋白血症，提示可能存在噬血细胞综合征，在骨髓、脾脏、肝脏活检中仔细寻找有没有巨噬细胞吞噬血细胞的现象，如果存在，应尽快送可溶性 CD-25 抗原、NK 细胞活性等特异性检查。淋巴瘤合并噬血细胞综合征进展迅猛，留给医生的时间不多，因此，发现疑似病人尽快完善检查，明确诊断，及时尽早开展针对性治疗，这是挽救生命非常关键的步骤。
丁香园：我国在噬血细胞综合征的诊治方面取得了哪些突破？
王昭教授：目前国际组织细胞协会的主要话语权还是在欧美国家，在亚洲，我国是后来居上。国际组织细胞协会噬血细胞综合征全球 11 个执行委员，我有幸作为亚洲的唯一代表，参与了 94 方案的修订以及国际专家共识及指南的制定。
我们医院在嗜血细胞综合征诊治方面做了一些有益的工作，在诊断方面获得 5 项国家发明专利，特别是 NK 细胞功能检测对早期噬血细胞综合征的诊断是我国首创；我们提出了脂质体阿霉素联合依托泊苷和大剂量甲泼尼龙 (DEP) 方案治疗难治复发的噬血细胞综合征，多中心研究结果发表于 BLOOD 杂志，同期评论对我们的工作给予了高度评价，指出这是全球第一个成人噬血细胞综合征前瞻性临床研究，值得学习和推广。
目前这项工作已被很多国家引用。EB 病毒容易感染东亚人群以及非洲人群，很容易合并噬血细胞综合征，我们采用了培门冬酶联合 DEP 方案治疗，取得了很好的效果。
丁香园：此次第六届北京国际淋巴组织会议期间组织，中国医师协会组织细胞专业委员会成立了，请您谈谈专委会成立的意义，展望未来的发展。
王昭教授：随着这几年国内对嗜血细胞综合征的认识越来越深入，病人群越来越多，业内普遍呼吁成立一个协作组，制定更规范化的诊断和治疗指南。于是我与中国医师协会血液学分会黄晓军教授商量，在他的指导下成立了中国医师协会血液学分会组织细胞疾病专委会。希望通过这个组织的成立，推动国内对这类疾病的认识、诊断的提高，以及推动规范化治疗。
此外，专委会也希望其能与国际组织细胞学会对接，更好地开展国际交流，让中国能第一时间接收到国际最新的诊疗方法，提高国内的诊疗水平。
国内以前主要关注的是儿童组织细胞疾病，事实上成人中也有很多组织细胞疾病，但认识和关注程度不够。希望通过专委会的成立，通过出版专家共识和相关专著等，也能推动国内对组织细胞疾病的认识和提高，让更多的患者得到及时的诊断以及适当的治疗，彻底治愈这个疾病。
病例 1
七岁女童，在当地医院诊断为噬血细胞综合征，给予了及时正确的治疗，但患儿病情急剧进展，加大治疗剂量和强度后仍然再次复发，后转到我院。入院时患儿处于全身器官功能衰竭状态，神智不清，心率 130～140 次/分，血压不稳定，骨髓全血减少，肝功能衰竭，合并消化道大出血。
患儿在外院已发现有 EB 病毒感染，我们进行 EB 病毒感染淋巴细胞亚群鉴定后提示感染的是 B 细胞，首先请介入科进行栓塞治疗消化道大出血，同时给予 CD20 单克隆抗体联合 DEP 方案，一个疗程后患儿病情完全缓解，血色素、肝功能、神经系统症状、消化道出血、全血细胞都得到了很好的缓解；经过四个疗程治疗后，患儿康复。
回顾病史，为什么患儿对初始治疗应答较差、反复复发？我们进一步检查发现，患儿的穿孔素表达量非常低，NK 细胞活性也很低，提示可能是原发性的噬血细胞综合征，通过检测基因最终证实了这一推测。患儿的基因缺陷分别来自父母，后又感染 EB 病毒，因此诱发了噬血细胞综合征的反复发作。最后我们给患儿进行了异型造血干细胞移植，目前患儿移植后已半年，完全康复。
体会：尽快完善检查是噬血细胞综合征获得正确治疗的前提。不同的疾病应采取不一样的根治性措施。异型造血干细胞移植是原发性噬血细胞综合征挽救生命的、彻底的根治方法。
病例 2
一例孕 6 月余的妊娠女性，出现高烧、肝功能损伤、全血细胞减少，外院考虑噬血细胞综合征可能，给予丙球、激素治疗，体温未控制，病情急剧恶化。我院会诊认为，噬血细胞综合征诊断明确，建议在征得家属同意下立即使用细胞毒性药物 VP-16，经 VP-16 治疗后，次日患者体温正常，病情逐渐好转。第二天体温就正常了，随后迅速好转。
体会：孕产妇合并噬血细胞综合征的预后相对较好，关键在于诊断，以及敢于使用针对性的药物治疗，这是挽救生命的重点。我们也有过很多惨烈的教训，曾经有几例孕妇怀疑噬血细胞综合征的，当时没有及时诊断，或者延误了治疗，最后导致死亡，非常令人痛心。当然，孕期用药需要谨慎，像 VP-16 这种细胞毒性药物的使用，必须征得患者和家属同意。
