世界狼疮日: 系统性红斑狼疮的前世今生

2019-05-14 11:55 来源:丁香园 作者:丁香诊所:聂顺利
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2004 年 5 月,第七届国际狼疮大会上,与会代表提出将每年的 5 月 10 日作为「世界狼疮日」(World Lupus Day)。当届大会就此达成了共识。自此,每年 5 月 10 日便与「狼疮」紧密联系在一起。在「狼疮日」来临之际,我们一起来了解下狼疮的认识史。

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(红斑狼疮)

从 herpes esthiomenos 到 SLE

最早描述红斑狼疮的医生可能是希波克拉底(Hippocrates,前 460 年——前 370 年)。他描述了一种皮疹为 herpes esthiomenos(可翻译为痛苦的被啃咬的皮炎)。从描述来看,疑似为红斑狼疮皮疹。不过当时并没有用 Lupus 这个词。

Lupus 就是拉丁语「狼」。公元 855 年,法国籍基督教巡回大主教 Hebernus 第一次用 Lupus 这个词来描述一种皮肤病。他给 Saint Martin 的传记里写道:Liège 主教遭受了严重的致死性皮肤病---Lupus;他来到图尔的 Saint Martin 大教堂后就奇迹般痊愈。Lupus 在这里意指严重的貌似被狼咬过的皮肤病。

外科医生 Rogerius Frugardi 在公元 1230 年再次用 lupus 来描述一种溃疡、疮改变的发生在腿部的皮疹。

1502 年,德国医生 Johann Trollat von Vochenberg 出版的德语书籍《Margerita Medicine》也曾描述了红斑狼疮,尽管没有用 lupus 这一词汇,但仍将皮肤表现描述为「被狼啃咬」过。

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(来自 Kaposi M 在 1872 年撰写的皮肤病汇编)

Robert Willan 在 1790 年撰写了《Manual of Skin Diseases》(《皮肤病手册》),他定义面部和鼻子皮肤上的破坏性、溃疡为 lupus。不过当年他和他的学生 Thomas Bateman 都把 Lupus 定义为结核菌感染所致。抱有类似观点的还有同时代的 Sir James Paget 、Ferdinand von Hebra。

法国皮肤病专家 Laurent Theodore Biett 将红斑狼疮分为累及皮肤表面、皮肤深层以及皮肤增大。1833 年,他用érythème centrifuge 来描述了一种病症,可能就是今天的急性红斑狼疮皮疹。

而 Laurent Theodore Biett 的学生 Pierre Louis Cazenave 在 1851 年在出版的文献里正式引入术语 lupus érythémateaux 来描述红斑狼疮。Pierre Louis Cazenave 还注意到病人有发热、疼痛。同时他第一个描述了 Lupus 病人的脱发。不过,尽管他注意到 Lupus 病人的面颊病变,但他没有用蝴蝶样红斑(butterfly rash)类似词语来描述。

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(1856 年,Cazenave 给 lupus érythémateux 的插图)

第一个描述典型的蝴蝶样红斑(butterfly rash)的是 Ferdinand von Hebra。不过当年还认为是结核菌所致。

Hebra 的女婿 Moritz Kaposi 第一个区分 lupus vulgaris(LV,结核感染的皮肤改变)跟 lupus erythematosus。在 1872 年,Kaposi 指出 lupus erythematosus(LE)不仅仅有皮肤表现,还会导致淋巴结肿大、发热、关节炎。他还用 discoid lupus(盘状红斑)描述一种狼疮皮疹表现形式。虽然 Kaposi 注意到两者的临床表现差异,但还是认为两者都是结核菌感染所致。

类似的是,在 LE 病人身上很少找到结核菌时,Jonathan Hutchinson 认为结核菌毒素所致慢性病变。而他是第一个指出 LE 病人存在光敏感性的医生。

在 1895 到 1904 年间,William Osler 诊断了 29 例有红斑、血液损伤病人。他指出,该病不仅仅是皮肤红斑、关节炎、淋巴结肿大等,它还可以导致肾脏病变、肺和心脏受损。他还命名了 systemic lupus erythematosus(SLE, 系统性红斑狼疮)。这开始让大家认识到:LE 可能不单纯为皮肤疾病

此后 1923 年,Emanuel Libman 和 Benjamin Sacks 发现了 4 例非特异性心内膜炎患者。他们中有些人有面部皮疹、肾脏病变。他们还意识到这类病人跟 Osler 描述的红斑病人类似。

医学界逐渐开始认同 SLE 概念。

病因探寻:从结核菌到自身抗体

但是,LE 跟结核菌的关系呢?

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(来自 Kaposi M 在 1872 年撰写的皮肤病汇编)

1921 年 Goeckerman 分析了 Mayo 诊所的数据,发现 LE 病人的结核菌发现率跟其他皮肤病一样。远不如 LV。1933 年,来自纽约的皮肤病医生 Harry Keil 对 LE 病人的活检显示,只有 20% 的病人身上找到结核菌感染迹象。考虑到当年结核菌流行的状况,因此他断定 LE 跟结核菌感染无关。

1906 年开始用 Wassermann 试验测梅毒。很快就发现在 SLE 病人身上可以到阳性,但实际上他们并没有梅毒。

1943 年在 Mayo 诊所,血液病专家 Malcolm M. Hargraves 在一个诊断不明的孩子的骨髓里找到一种奇怪的细胞。2 年半后他又有一类似发现。1946 年他又发现了第 3 例---而这个人有 SLE。

1948 年在克利夫兰诊所(Cleveland Clinic),John R. Haserick 也在 SLE 的病人身上发现类似的「狼疮细胞」(lupus erythematosus (LE) cells)。但他在 1949 年的试验里发现,用狼疮病人的血清也可以在「非狼疮病人」骨髓细胞里诱导出「狼疮细胞」。这说明核心是狼疮病人的血清,而非细胞。1950 年,他实原因是血清里的 IgG 球蛋白

1952 年,Zimmer 和 Hargraves 改进了方法,证实诱导狼疮细胞时,可以用外周血替代骨髓。

1956 年,Goslings 和同事发现 16% 的类风湿关节炎病人身上可以诱导出狼疮细胞。1961 年,Rothfield 和他的同事证实,约 1/4 的 SLE 病人身上不能发现狼疮细胞

1957 年, George Friou 和他的同事们在耶鲁发明了间接荧光法测自身抗体。George Friou(在 1958 年)和 Holman(在 1959 年)认为导致狼疮细胞的球蛋白针对的是 DNA 和核酸组蛋白的球蛋白。

George Friou 在进一步研究后,于 1967 年把针对 DNA 的球蛋白命名为抗核因子。此后学界普遍把抗核因子命名为抗核抗体。

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(间接免疫荧光法测抗核抗体)

……

自此,医学界清晰地认识到 SLE 并非结核菌感染所致,不再是一个感染性疾病。SLE 被归入有自身抗体的自身免疫性疾病。

参考资料:

1,Dubois』 Lupus Erythematosus and Related Syndromes(第 9 版)

2,Systemic Lupus Erythematosus:Basic, Applied and Clinical Aspects(第 1 版)


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编辑: 项飞腾

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