【导语】类风湿关节炎（RA）是一种病程长、致残率高的自身免疫性疾病，可导致关节功能障碍，甚至残疾，已成为我国重要公共卫生问题之一。生物制剂的出现开创了RA治疗的新局面，但由于进入中国临床应用时间较短，总体应用率与国际水平相比偏低。同时我国现有生物制剂均为同一作用机制（TNF-α拮抗剂），造成医师的选择存在单一性，并且也有部分患者无法受益。为了更好了解类风关的最新治疗进展，非常荣幸邀请到北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科主任栗占国教授接受丁香园的采访，就这一话题进行了探讨。
丁香园：目前，国内不同地区风湿病学发展不均衡，各级医疗单位风湿病诊治水平差异较大，RA的误诊、误治情况仍然存在，北京大学人民医院牵头了一项覆盖全国10个省市的关于类风湿关节炎（RA）疾病诊治现状调查，请您简单介绍一下目前我国RA诊治现状？
栗占国教授：我国的类风关诊治现状，从整体上来讲并不乐观。我国的患病人群在450-500万左右，并且大部分患者没有得到系统、有效的治疗。我国类风湿的特点：第一，患者群体很大，相当于一个中等城市的人口数，并且90%以上的病人没有得到很好的诊断与治疗。我牵头的一项调查发现只有44%的中国的类风关患者得到了比较规范的治疗，即给患者进行半年以上规范的治疗，包括半年以后的继续用药，而将近一半多的患者没有得到规范化治疗；第二，患者的致残率高，在三年内超过75%的患者会致残，这是令人很担忧的一个现状。
丁香园：当前RA的治疗中，有多种药物可供选择，包括传统的改变病情抗风湿（DMARDs）和生物制剂，那什么样的患者适合选择生物制剂？什么样的患者不适合使用生物制剂？请您作一个简单的介绍。
栗占国教授：类风关患者在未得到规范治疗时病情会逐渐加重，并慢慢出现关节畸形、致残，所以对于所有的类风关患者都应该使用DMARDs治疗。但部分病人的病情会加重,或进展较快，会在比较短的时间内出现致残，所以应该积极治疗。生物制剂是最好的选择之一，如果经济条件许可的话，应尽早给药，使患者病情得到控制；同时应常规给予病人控制缓解病情的药物，使病人从长远方面得到缓解。
丁香园：在治疗类风湿关节炎过程中，很多人都是在关节已经部分致残的情况下使用生物制剂。有专家提出应该在早期就将生物制剂作为治疗类风湿关节炎的首选，您如何看待这个观点？
栗占国教授：如果患者条件允许，就应该尽早使用生物制剂。生物制剂对很多人，尤其是年轻患者来讲，它从整体安全性来说优于传统DMARDs。尽管在大样本的统计下会发现生物制剂的感染机率可能会高一点，但具体到个别的患者，用药规范，并对感染进行相关筛选，其严重感染的发生率是很低的，所以这类药物是很安全的，尤其是对肝肾、生殖系统的影响要远远小于传统的DMARDs。
丁香园：那我们也知道类风关治疗中药物已经有了很大的发展。请问类风关治疗现在还面临哪些未能满足的治疗需求和挑战？
栗占国教授：治疗类风湿关节炎的生物制剂有多种，现在国内最常用的还是抗肿瘤坏死因子（TNF-α）这一类药。这类药互相之间的相似性很多，因此互相替代的机率并不是特别高。另外一类药就是抗白细胞介素-6（IL-6）受体抗体，因为它的作用机制和TNF-α完全不同，因此它对于很多患者是适用的，包括对TNF-α疗效不明显的，同样是适用的。所以说IL-6受体抗体会是一类比较好的治疗类风关药物。
丁香园：抗IL-6的生物制剂作为新起的治疗方法，与TNF-α相比是否有一些独特的优势？
栗占国教授：最主要不同是机制不一样。它的靶点是IL-6受体。IL-6是类风湿关节炎患病最主要的致病因子之一，因此它的疗效应该很显著。而且这个药起效非常快，缓解症状迅速，不像传统的药物要经过几个月的治疗才会有效，对于重症患者，如果需要迅速缓解症状的话，这个药是首选之一。
丁香园：您刚才提到TNF-α拮抗剂在临床治疗上，有效率达60-70%，那对于那些患者无效的原因有哪些方面？
栗占国教授：从广义上讲，不少药物对类风关患者治疗无效，其主要原因是用药的不规范，或者是部分患者是由于用药剂量不够，即没有采用一种强化的用药方案。当然，有些药物像TNF-α会有一些耐药的问题出现、抗体的产生，这也是疗效不好的原因之一。
丁香园：我们知道类风关的发病机制不详，那么生物制剂和传统的DMARDs在联合治疗的过程中是什么现象？
栗占国教授：有一个治疗原则：凡是使用生物制剂的患者都应该使用传统的DMARDs。现在国内外有一个误区，就是患者只使用生物制剂而不使用传统的DMARDs，实际上，这是不对的。凡是给予生物制剂治疗的患者，其病情都是偏重的，尤其在西方，只有病情严重的患者才会用到生物制剂，此时，如果不加上传统的DMARDs至少有一个问题要关注：即抗体的产生。这样，后续的治疗就会跟不上，因此两种药物应该联合应用。并且生物制剂和传统的DMARDs两种药联用效果要好于单药治疗，这已经是一个定论了。
丁香园：我国目前生物制剂临床上应用的现状是什么样的呢？
栗占国教授：目前生物制剂临床上应用的现状并不乐观，主要是由于国内类风关患者的经济条件偏差，我做了一个全国的多中心调查，调查结果显示中国的类风关患者生物制剂使用率为5%-7.5%,不同地区使用率是不一样的，只有少数的患者使用生物制剂，这就是中国的现状。
丁香园：我们得知2013 年EULAR会上，备受瞩目的一个话题就是更新了类风湿关节炎诊治指南，该指南会为我国类风关的诊治带来哪些变化？
栗占国教授：2013年的类风关专家共识及诊治指南的建议比以往的共识和指南变化大，最主要是再次强调了：对于临床上类风关的患者，一旦诊断应该尽早使用DMARDs。国内医生在诊断类风关后，不能及时应用DMARDs，而是先用一些止痛药、偏方，这样再使用DMARDs，这就错过了时机，所以要强调一旦诊断就及时应用DMARDs；第二，强调了DMARDs与其他药物的联合使用。这也是近15年来国内一直在强调的问题。其实，国际上早就是这样的趋势了：对于一些病情偏重的患者，要生物制剂联合DMARDs。因为两类药的作用机制不一样，当联合用药时，作用效果就会更好，这是必然的。大量研究证明联用好于单药；第三个方面是关于激素问题。过去的观点是患者可以长期使用小剂量激素，我认为这是不对的，我是作为国内不建议长期使用小剂量激素的医师之一。但有些医师从患者的经济条件、患者的病情较重、激素的止痛效果好等等方面考虑，建议长期使用。在此次EULAR会上，专家建议激素应在半年内停用。我认为半年也偏长了，患者在使用这类药物后，病情开始改善，应该在最短时间内（甚至少于两三个月）就应该停用激素，而不是非要等到半年或者更久。这是EULAR指南上最重要的一个进展。现在有很多药物，比如说传统的非甾类抗炎药，对病情有效，缓解症状，对于病情稳定的患者可以使用生物制剂，这些药物都可以代替激素，所以没必要非要使用激素。激素的不良反应如满月脸、骨质疏松、血压升高、胃溃疡等等非常常见。在中国出现一个激素使用的误区，即滥用、长期使用小剂量激素。所以，EULAR会议上最大一个亮点就是关于激素的使用。
丁香园：除了您刚才提到的那三点之外，我们也注意到在EULAR会议上首次将托珠单抗作为一线生物制剂，您对此有何看法？
栗占国教授：EULAR会议上除了提到刚才那三点，也提出了关于生物制剂的几点意见。其中一条就是生物制剂的减量方法：不一定是非得足剂量冲击多长时间，即可以根据医生的临床实践、患者的反应可以考虑减量。另外就是以传统的TNF-α和其他类型的生物制剂为例，尤其在适用中国，指南指出，哪一种药，只要条件允许，只要对患者有效，安全性可靠，都可以使用。还有一点，指南中也指出，尤其在中国适用，就是对于传统的TNF-α和其他类型的生物制剂，哪一种药，只要条件允许，只要对患者有效安全性可靠，都可以使用。
丁香园：在2013年EULAR会议上将托珠单抗的地位提到和TNF-α同等的一线治疗类风关的生物制剂上，那么，对于我国国内的类风关治疗指南的制定有什么意义？您对此有何看法？
栗占国教授：我的观点是，中国国情不一样，只要患者的条件允许，早期使用生物制剂的可以的。在西方国家，由于医保的要求，限定只有病情重度的患者才可以使用生物制剂。中国不一样，中国的生物制剂是自费的，只要患者经济条件允许，早用有何不可。只要掌握剂量和疗程，同时监测不良反应就可以。这对于国内的类风关治疗导向，包括医生对生物制剂的认识、对这种疾病治疗方案的制定会有一个促进。
丁香园：刚才您有提到生物制剂与传统药物在治疗机制上有不同，那么他们在疗效和安全性上有没有什么特殊的优势？
栗占国教授：总体来讲，它的安全性还是很好的，这么多年实践证明了，它对于感染、肝功、肾功、血常规等的影响并不比任何一种其他药物更大。某种意义上讲，在医生的正确指导下，好好掌握适应症，筛查肝炎、结核等等这样一些问题，及时门诊随诊，总体来讲该类药物是比较安全的。如果出现病情变化，比如感冒，及时给予相应的治疗就可以了。这类药物对于年轻的患者，尤其对于生殖方面的影响，尽管没有大量的研究证实，但可能比免疫抑制剂安全。
丁香园：关于雅美罗和TNF-α联合使用方面是怎样的呢？
栗占国教授：不建议联合使用。
丁香园：TRACE研究是中国完成的多中心III期临床研究，证实了托珠单抗 (雅美罗) 对中国类风湿关节炎患者的临床疗效。
栗占国教授：国际国内多中心的大量研究都证实了IL-6受体拮抗剂的疗效和安全性，它在欧洲、美国、亚太地区、包括中国等不同人群中，疗效没有明显不同。它的疗效肯定、安全性良好、见效快，对于中国绝大多数病人是适用的。如果经济上允许的话，它是一个很好的选择。
丁香园：我们听说您主持了一个“汉族和白种人群类风湿关节炎遗传特征及环境影响因素的差异性” 研究，那您可以给我们介绍一些这方面的知识吗？
栗占国教授： 汉族人和西方人类风关的遗传基因并不完全相同，但目前而言，在治疗上，没有特别多的相关研究。并没有患者某个基因突变，对于某种药物治疗效果就差类似这样的一些特别确切的数据结论。所以说，遗传学在发病机制上会给我们一些提示，但对于治疗，还没有太多的影响。因此，无论是亚洲人还是西方人，在治疗方法上没有太大差异，无论是传统的DMARDs还是一些生物制剂，都是可用的。
丁香园：刚才您也提到了生物制剂治疗面临停药方面的一些问题，那么您认为如何正确把握停药指征？
栗占国教授：生物制剂的停药或减量完全取决于患者临床的缓解情况，如果条件允许，一般应做到：患者的临床表现是完全缓解的，关节完全不肿、基本不疼，疾病活动指标如ESR、CRP正常，并且这些指标至少缓解并稳定三个月甚至半年，才能考虑药物减量或者停药。最近我们在和国际上一些中心合作做一项关于类风关完全缓解的研究。我们强调的是完全缓解，而不是患者缓解到一定程度就停药。患者缓解到一定程度就停药，病人病情多半会复发。患者完全缓解相当一段时间，三个月到半年，药物再慢慢减量。患者完全缓解，这样复发率低甚至不会复发。如果有可能，多用一段时间是有好处的。
丁香园：我们有注意到类风关在中老年人群中多发，对于中老年人群使用生物制剂有什么需要特别注意的吗？
栗占国教授：中年人问题不大，老年人值得注意的是感染的发生机率高，因此，要注意使用生物制剂前肝炎、结核等的筛查。如果没有潜伏感染存在的迹象或证据，生物制剂还是可以使用的，老年人用药后要密切随访，定期复查，如果出现皮疹等首先要判断是否药物引起，然后给予相应的治疗。就我们科来说，这么多年没有出现一例由医生指导使用生物制剂而引起不可控的感染。我觉得应用的核心是随访，如果患者出现肺部感染等症状，不可将其归于一般感冒，要与药物使用联系起来，及时发现，积极治疗，就不会出现因为使用药物发生感染导致患者很难恢复。
丁香园：中国是一个高结核患病率的国家，之前使用TNF-α拮抗剂，医生会特别关注肺部结核的发病率，那么IL-6受体拮抗剂在这方面的安全性怎么样？
栗占国教授：不仅仅是生物制剂，任何一种药物，只要医生用心负责，很少出现由于用药导致的不可控不良反应。药物的不良反应甚至急性不良反应都是可控的，不良反应不可控主要还是由于医生和患者忽视问题导致的。医生应高度警惕感染、肝炎、结核的出现，告诉患者出现任何不适及时就诊，在发现问题时进行药物减量、停药，使用抗生素、抗结核治疗。我们也一直在强调怎么解决结核问题，核心就是与患者沟通，在刚发现的时候即将问题解决。
丁香园：对于类风关上有的一些炎性因子，有没有一些新可以成为的治疗靶点？
栗占国教授：现在很多研究提示类风关与目前发现的一些炎症因子有关，可能还有一些其他因子发挥了作用，国内外都有一些II期和III期的临床研究在进行中，有些药物还是很有效的。在未来几年中，会有一些新的治疗类风关的药物上市，包括靶向多肽、蛋白、小分子和细胞疫苗等免疫相关的药物，
丁香园：您如何看待生物制剂在中国临床上未来发展前景？
栗占国教授：应该来说在中国的应用会越来越好。一方面，我们国内医生对生物制剂的认识更加深刻；另一方面，患者本身对医疗要求更加高了，对病情缓解的意愿更加强烈；当然，经济条件也在不断改善。国家在未来几年，相应医保的新政策也会推出，患者可以用到更多的这样好的产品和药品。
丁香园：雅美罗11月底要在中国上市，对于类风关您还有什么要说的？
栗占国教授：作为一个风湿科医生，或是其它学科看风湿科病的医生，有以下几点想法：
一，国内的类风湿关节炎治疗现状并不乐观；
二，类风关包括其它风湿免疫疾病，不像过去那么难治，若是规范治疗，绝大多数患者会完全缓解。那种认为一旦得风湿病，就会致畸、致残的观点是错误的、过时的。类风湿关节炎治疗的关键在于医生是否及时、规范用药，如说规范化的DMARDs，生物制剂的正确使用，联合用药的理念，个体化的治疗方案。如果处理的好，患者可以完全缓解，就像国际上一直追求一个最低疾病活动度的缓解或最低疾病活动度目标；
三，个体化治疗。我强调对于患者进行个体化治疗，根据患者病情变化选择适合患者的有效的、安全的治疗方案；
四，给患者树立信心。希望患者每次随访时病情都会较上次有改善。如果没有改善，则需调整治疗方案；
五、定期随访。此点很重要，一定要叮嘱患者随时来随访，不可以随意减药、换药，擅自使用偏方。病情缓解不了的两个原因，一是医生原因，不了解病情及治疗方案，二是患者依从性差，不到正规医院就诊。我认为没有缓解不了的类风湿关节炎。最后，预祝雅美罗中国成功上市。
