此推荐尝试为风湿性疾病日常临床中的中等/大剂量(例,>7.5 mg 但≤100 mg 泼尼松/日)糖皮质激素(GCs)的安全应用提供指导。文章中给出的建议的顺序并不反映证据的水平或其重要性,但可反映其在患者管理中的重要性次序。
EULAR成立了一个包括风湿病患者在内的多学科特别小组(人员组成:来自7个欧洲国家的16位成员:8位风湿病专家、1位内分泌专家、1位风湿/传染病专家、4位风湿病患者代表及2位研究人员)。在讨论过GC治疗的一般的初始风险之后,每个参与者提出了10条有关大剂量GCs临床应用安全方面的问题。最终给出的建议通过Delphi共识法选择而得。通过PubMed, EMBASE和Cochrane Library进行系统性文献检索以对每条建议进行验证。建议的推荐力度基于研究证据、临床专家意见及患者意见。
这10条建议有关患者教育,全科医生信息、骨质疏松预防措施,理想的GC起始剂量、GC治疗的风险-收益比、GC节省疗法,筛选并发症、不良反应的监测等。总的来说,建议的证据支持出人意料的微弱。有一条建议因文献数据相互冲突而被驳回。
特别小组最终选出了九条有关大剂量GC在风湿病的系统应用的相关建议并依据其强度进行了评估。每条建议均缺乏强有力的证据,因此EULAR建立了新的研究议程。
此文章的优势在于专家和患者的广泛参与,应用了研究数据(纵然有限)及基于数据的表达格式。许多教科书和综述文献在考虑证据的质量之前,就基于传统经验和广为接受的认知对GCs的应用给出了建议。我们尽己所能避免了这些重复和我们自己认知的影响,集中关注已发表数据中得出的结论。
我们缺乏良好的证据。对部分读者来说,这意味着不能得到他们所设想的清晰及全方位的建议。文章有其局限性。首先,过于特定的文献索取会漏掉一些相关研究。其次,系统分析及RCTs文章质量固然最高,但其着眼点常常在于疗效而非不良反应。他们的目的并非评价毒副反应或长期疗效,因此,真正的AEs发病率及相关性仍不确定;所以研究的证据等级可能会更低。在所有的观察研究(例如非随机的)中,研究途径中的偏见/混杂等问题严重的损害或妨碍了得出结论的可能性。换句话说,一般而言,患者的炎症情况越严重,开始GCs的机会越高;然而,由于设计的问题,不能得出治疗和副作用或不良事件之间的因果关系。第三,相当多异质性的研究(例如不同的疾病、年龄、GC方案及合并用药)汇聚在一起得到了至少一种有关AE发生的整体印象(详见在线补充资料2)。在这些研究中,几乎所有炎症性风湿病(除了多肌痛或巨细胞动脉炎)均应用了多种药物进行治疗,这明显影响了对GCs单独的风险-收益比研究。最后,从一般的观点来看,这些建议提出了GC治疗的问题,但既无疾病特异性也无患者特异性。正像建议7中的初始剂量那样,应妥当完善这些针对差异很大的不同适应症的治疗。其次,个别的患者特性有必要调整剂量或加强AEs监测。
表1 基于研究的证据水平
Ⅰ-A | 基于随机对照试验的Meta分析 |
Ⅰ-B | 随机对照试验 |
Ⅱ-A | 非随机对照试验 |
Ⅱ-B | 准试验研究 |
Ⅲ | 描述性研究(比较、相关、病例对照) |
Ⅳ | 专家委员会声明/意见或受到广泛尊重的作者的临床意见 |
表2依据重要性及证据水平所做的推荐
| SOR |
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建议 | VAS; mean(95%CI) | A+B% | LoE |
教育及预防 |
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1 对患者(和其家人和/或护工,包括医疗专业人员)解释中等/大剂量GC治疗的目的及可能伴随的潜在风险。 | 91(81-101) | 100 | Ⅲ |
2 讨论可能有助于减轻这种风险的方法,包括饮食、规律运动以及恰当的外伤护理。 | 75(57-93) | 75 | Ⅲ/Ⅳ |
3 已发生GC相关骨质疏松或有此风险的患者,应接受恰当的预防/治疗措施。 | 91(84-99) | 100 | Ⅰ-A |
4 患者和患者的治疗团队在如何处理GC相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制方面能够得到恰当的实际的建议。 | 84(67-101) | 92 | Ⅳ |
5 使患者可以在全科医生处获得最佳的中等/大剂量GC应用管理。 | 80(69-91) | 75 | Ⅳ |
剂量/风险-收益 |
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6 开始中等/大剂量GC治疗前需考虑并发症对不良反应的影响。并发症包括糖尿病、葡萄糖耐量减低、心血管疾病、消化性溃疡、复发性感染、免疫抑制、青光眼及骨质疏松的危险因素等。有这些并发症的患者应对剂量/风险-收益进行更加严格的管理。 | 85(76-94) | 83 | Ⅳ |
7 选择合适的初始剂量以获得治疗反应,并顾及治疗不足可能带来的风险。 | 85(76-95) | 92 | Ⅰ-A/Ⅳ |
8 需不断调整GC的用量,并对治疗反应、治疗不足风险及AEs的发生进行剂量滴定。 | 82(72-94) | 92 | Ⅳ |
9 如果预期必须长时间应用中等/大剂量GC,则应积极考虑GC节约疗法。 | 被否定的条目 |
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监测 |
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|
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10 应对所有患者进行AEs临床信号的监测。治疗医师应知晓发生糖尿病、高血压、体重增加、感染、骨质疏松骨折、骨坏死、肌病、眼部病变、皮肤问题、以及神经心理学等AEs的可能。 | 85(79-92) | 75 | Ⅳ |
A+B%:特别小组成员中从强力到完全支持的程度以A-E等级分类(A 完全推荐;B 强力推荐)。AEs:不良反应。CI:可信区间。GC:糖皮质激素。LoE:证据等级(表1)。SOR:推荐强度。VAS:直观模拟标度尺(0-100mm,0=完全不推荐,100=完全推荐)。
表3 基于安慰剂对照研究和无安慰剂对照的GC相关AEs风险
安慰剂对照研究 | |||
AE | 计量范围及给药方式 | 使用GC者中的例/100患者年 | 不使用GC者中的例/100患者年 |
骨质疏松 | 长期中等剂量 | 16 | 3 |
| 肌注 | 2 | 0 |
心血管疾病(例,心肌梗塞) | 长期中等剂量 | 0-1 | 0-1 |
| 逐渐减量 | 1 | 0 |
| 肌注 | 0-1 | 0-1 |
糖尿病 | 长期中等剂量 | 0-3 | 0-1 |
| 肌注 | 1 | 0 |
体重增加 | 肌注 | 0 | 1 |
肾功能不全 | 长期中等剂量 | 1-6 | 0 |
| 逐渐减量 | 0-17 | 0-1 |
消化性溃疡 | 长期中等剂量 | 1-4 | 0-2 |
高血压 | 长期中等剂量 | 3-28 | 0-19 |
| 逐渐减量 | 0 | 0 |
| 肌注 | 4 | 1 |
无安慰剂对照的研究 | |||
AE | 计量范围及给药方式 | 使用GC者中的例/100患者年 |
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骨质疏松 | 长期中等剂量 | 1-3 |
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| 长期大剂量 | 2 |
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| 逐渐减量 | 0-23 |
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心血管疾病(例,心肌梗塞) | 长期中等剂量 | 0-1 |
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| 长期大剂量 | 0 |
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糖尿病 | 长期中等剂量 | 0-13 |
|
| 长期大剂量 | 1 |
|
| 逐渐减量 | 0-18 |
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体重增加 | 长期中剂量 | 0-63 |
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| 逐渐减量 | 3-21 |
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肾功能不全 | 长期中剂量 | 9-13 |
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| 逐渐减量 | 5-40 |
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消化性溃疡 | 长期中剂量 | 0-1 |
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| 逐渐减量 | 0 |
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高血压 | 长期中等剂量 | 0-63 |
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| 长期大剂量 | 2 |
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| 逐渐减量 | 0-38 |
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AEs关系到患者和大多数的风湿科医师。开始GC治疗时,应与患者讨论这些AEs相关内容。此表中每百患者年事件数据来源于中等/大剂量GC应用相关的综述文献(细节信息见在线补充附录2)。AE:不良事件。GC:糖皮质激素。