生物制剂在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮治疗中的应用研究日益增多，其治疗前景受到广泛关注。而生物制剂的应用正扩展到更多的风湿性疾病治疗当中。成人Still病（AOSD）是一种少见的系统性炎性疾病，其诊断和治疗过程均有诸多困难之处。生物制剂治疗AOSD尚处在探索阶段。研究者仔细甄选了近年来生物制剂治疗AOSD的相关文献进行综述， AOSD的治疗前景从中可见一斑。
成人Still病（AOSD）是一种以高热、关节炎/关节痛及一过性橙色皮疹为典型临床表现的系统性炎性疾病，也可出现包括淋巴结病、浆膜炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎、脏器肿大在内的其他多种系统损害及白细胞增多、血清铁蛋白增高及肝酶升高等实验室检查异常。AOSD的诊断为一排除性诊断，其明确病因至今未知。就诊断而言，已经发表的数个分类标准中，Yamaguchi分类标准的应用最为广泛。
有一个法国团队最近提出了新的分类标准。AOSD患者的治疗用药包括NSAIDs、糖皮质激素/DMARDs及新近的生物制剂。这种罕见的疾病常侵袭年轻人，大多数患者年龄在16-35岁之间。研究者对Still病的病机提出了若干假说：未经治疗的AOSD患者中，辅助性T细胞（Th1）细胞因子活化；而Th1免疫反应以IL-2、IFN-g 及TNF-a等细胞因子增加为特点，这些细胞因子可以活化巨噬细胞和NK细胞，促进细胞介导免疫的发生。
病情活动的AOSD患者血清和病变组织中的IL-6、IL-8、IL-18和TNF-a水平均升高。IL-1β和IL-6亦可能与AOSD的疾病特点有关：IL-1β可以激活体温调节中枢；活化的IL-1受体在内皮细胞表达导致皮疹，在骨髓表达则动员粒细胞前体细胞和成熟的中性粒细胞而导致外周血白细胞增多；IL-1还可以导致血小板生成增多而致血小板增多症；降低对促红细胞生成素的反应则导致贫血。
IL-1可以诱导IL-6生成，而循环IL-6可刺激肝细胞分泌急性相蛋白。综上所述，IL-1的异常合成可能在AOSD的病理机制中起到重要的作用，因此IL-1抑制剂的应用成为一种治疗选择。
来自沙特阿拉伯，利雅得，艾尔默罕默德·伊本沙特的伊斯兰阿訇大学的研究者Ibrahim A. Al-Homood检索了Medline, PubMed和SCOPUS中2000年1月至2012年12月间发表的相关文章，检索覆盖了以成人Still病和生物制剂、成人Still病和英夫利西单抗/依那西普/阿达木单抗/戈利木单抗/阿贝西普/利妥昔单抗/托珠单抗/阿那白滞素/康纳单抗为检索词的所有英文文章。并查阅了综述文章的参考文献，录入了已发表的经同行审阅的文章。年会的摘要文章未经录入。
最终共有78篇文献录入，其中包括6篇回顾性研究、10篇综述、13篇小型病例分析和48篇病例报道，只有一篇随机化研究是有关阿那白滞素的。这篇综述发表在近期的《Rheumatology》杂志上。
研究者认为，AOSD是一种罕见的系统性炎症疾病，这也许可以解释其相关的前瞻性研究和治疗试验的缺乏。生物制剂进行治疗的数据本质上是对观测研究、病例分析和单个病例报告的推测。生物制剂被认为是治疗糖皮质激素或DMARDs难治的AOSD患者的治疗选择，并代表着治疗的主要前进方向。现有的有限数据中，应用阿贝西普和利妥昔单抗治疗难治性AOSD患者得出了矛盾的结果。
TNF-a、IL-1 和 IL-6抑制剂则可在难治性AOSD患者中收效。然而，看上去IL-1和IL-6抑制剂似乎比TNF-a抑制剂更为有效；但因为随机对照试验的缺乏，发表偏倚在所难免。
生物制剂在AOSD的应用
TNF-α抑制剂
1. 英夫利西单抗
英夫利西单抗是一种抗TNF-α的嵌合型单克隆抗体。规定用法为在0、2、6周及其后的每6-8周静脉注射每公斤体重3-5mg。通常，英夫利西单抗耐受性良好，但在有乙肝病史的患者中，可出现包括输液反应、皮疹、感染、暴发型肝炎在内的多种副作用，可致患者需行肝移植或加重心衰。
在一项包括6例AOSD患者的病例分析中，6例患者接受英夫利西单抗治疗后在全身症状和关节表现、血清学指标（CRP、ESR和铁蛋白）等方面均获得明显改善。
英夫利西对存在糖皮质激素和MTX治疗抵抗的活动期AOSD患者也有效。在糖皮质激素和MTX治疗抵抗的AOSD患者中，英夫利西单抗的作用已经多个病例分析和病例报道所证实。一项观察性研究报道了在20例对传统DMARDs抵抗而使用TNF抑制剂（英夫利西单抗/依那西普）的AOSD患者的结果（5例为系统性表现，15例为多关节表现），其平均病程为8.5年。
10例患者使用英夫利西单抗治疗，5例患者应用依那西普，5例患者连续应用这两种药物。经平均13个月的治疗后，5例患者获得完全缓解（1例应用依那西普，4例应用英夫利西单抗）；16例患者获得部分缓解（7例应用依那西普，9例应用英夫利西单抗）；4例患者无效（2例应用了两种抗TNF-α制剂）。
Aeberli等报道了4例AOSD患者，其中3例对TNF抑制剂反应良好。其中2例患者最初应用英夫利西单抗，后因过敏反应换用依那西普。另1例患者用了4个月的依那西普，后因细菌感染改用英夫利西单抗。近期的一项包含16例AOSD患者的回顾性研究中，9例患者应用英夫利西单抗，但其中有5例患者因无效/复发而换用其他生物制剂。
2. 依那西普
依那西普是一种与免疫球蛋白G的Fc段结合的重组人TNF-α受体。其耐受性好，不良反应主要是注射部位反应、皮疹和感染。
一项小型的、开放性的6个月前瞻实验评估了每两周皮下注射25mg依那西普在12例平均病程10.7年、有慢性活动性多发关节炎并对至少一种DMARD治疗抵抗的AOSD患者中的疗效。研究者用ACR改善标准进行评估，7例患者达到了ACR20，其中有4例达到ACR50、2例达到ACR70；3例有系统性损害的患者中仅有1例获得改善，但这3例患者的关节炎症状均未获得改善；2例患者因疾病复发而停药。有4例患者加药至25mg/周。
有10例难治性AOSD患者应用依那西普治疗，1例患者获得完全缓解，7例患者获得部分缓解。4例AOSD患者接受依那西普25mg每两周一次治疗，仅1例有慢性关节炎的患者获得缓解，余3例患者无效。另有2例患者，1例获得了明显改善，另1例则无效。
Kumari等报道1例AOSD患者应用依那西普后获得延长缓解。2例应用英夫利西单抗出现过敏反应后换用依那西普的AOSD患者获得缓解，但其中一例患者因全身性细菌感染而停药。50mg/周剂量对1例AOSD患者无效。也有报道依那西普成功治疗合并心肌炎、心衰、心脏淀粉样变和肾脏淀粉样变的AOSD患者。
3. 阿达木单抗
阿达木单抗是一种抗TNF-a的全人源单克隆抗体。
在部分AOSD患者已有治疗成功的报道。并试治依那西普治疗失败的患者有效，也用于英夫利西单抗治疗无效的AOSD慢性关节炎患者。但有一项报道称，用阿达木单抗治疗2例AOSD患者无效。有2例应用阿达木单抗的AOSD患者发生了继发于组织胞浆菌病的巨噬细胞活化综合征。
没有找到有关戈利木单抗（抑制TNF-a的人源化单克隆抗体，皮下给药，1次/月）治疗AOSD的相关文献。多个文献证实，从一种TNF抑制剂换药到另一种可能有效。Aikawa等就报道了6例应用英夫利西单抗的AOSD患者，其中5人有换药的经历：2例换用依那西普后又换成阿达木单抗；3例换用阿达木单抗，而其中一人停用了所有的抗TNF制剂。
IL-1抑制剂
1. 阿那白滞素
阿那白滞素是一种重组IL-1受体抑制剂，可使IL-1失活。不良反应除皮疹外，有报道接受阿那白滞素治疗的患者发生急性呼吸窘迫综合征和严重的全身炎症反应综合征。气管支气管炎也有1例报道。
Kotter等发表了一项小型病例分析，包括4例糖皮质激素和DMARDs难治和1例依那西普和英夫利西单抗难治的AOSD患者。其中1例患者虽应用大剂量的糖皮质激素仍出现了威胁生命的症状（中毒性巨结肠、肺炎和弥散性血管内凝血），用阿那白滞素100mg/天治疗后很快出现明显疗效。
另有2个病例报告报道了4例对糖皮质激素、MTX和TNF-a抑制剂难治的患者应用阿那白滞素100mg/天治疗后，全身和关节炎症状快速完全消退、炎症指标恢复正常。
最近的1项回顾性研究纳入了28例难治性AOSD患者，其中50%有1次或多次生物制剂治疗失败经验（依那西普11例、英夫利西单抗9例、阿达木单抗3例、利妥昔单抗2例）。患者应用阿那白滞素100mg/天治疗，19例（68%）联用MTX、6例仅应用阿那白滞素。患者均在数小时至数天内获得了快速的临床症状缓解。16例患者（57%）继续应用（平均延用23个月），其中12例患者（42%）完全缓解，4例（14%）获得仍遗留骨骼肌肉症状的部分缓解。
12例患者（43%）停用阿那白滞素——2例因临床症状缓解不满意，4例因获得完全缓解一段时间后（平均13.8个月）出现病情复发，2例因副作用（严重的注射部位皮疹），1例因在部分缓解期间要求怀孕，3例（11%）则因完全缓解而停药。此研究中也证明阿那白滞素有节约激素效应，阿那白滞素耐受性好，其不良反应为注射部位皮疹，在所有患者中均表现轻微。没有发生重度感染。
另一项包括25例活动性AOSD的研究中（17例糖皮质激素抵抗、4例DMARDs抵抗、4例TNF抑制剂抵抗），16例患者联用阿那白滞素100mg/天和DMARDs，9例患者单用阿那白滞素，治疗中位时间为15个月。21例患者（84%）获得完全缓解，除1例患者外，疗效均持续至最近一次随访。3例患者（12%）获得部分缓解，其中2例仍有关节痛，1例有关节炎和间歇发热。1例（4%）有严重关节病的患者治疗无效。
3例患者在开始治疗的几个月发生了严重的荨麻疹（1例在1.5月时，2例在3月时）而终止治疗。7例（28%）患者发生感染（气管支气管炎1例、上呼吸道H1N1感染1例，肠胃炎伴发热1例，软组织脓肿及三次下尿路感染1例）并短暂终止了免疫抑制治疗。5例患者发生注射局部过敏反应。3例患者因严重的类荨麻疹样皮疹而停药，1例患者因严重的气管支气管炎而停药。
Lequerre等报道了15例应用阿那白滞素治疗的AOSD患者，所有患者均应用MTX，10例对TNF抑制剂无效。11例患者迅速获得了不小于50%的改善，9例完全缓解，2例部分缓解。8例患者糖皮质激素用量大大减少，其中2例患者停用激素。4例患者停用阿那白滞素（无效2例，1个月及3个月后出现皮疹2例）。1篇关于8例糖皮质激素、DMARDs和/或TNF抑制剂难治（依那西普难治6例、阿达木难治2例、英夫利西单抗难治1例）的AOSD患者的文献称，应用阿那白滞素获得了快速且持续的疗效，并可减少激素用量。
数个文献均证实，在其他DMARDs或生物制剂难治的AOSD患者中，阿那白滞素表现出快速的疗效。一项近期的开放性随机多中心研究证明阿那白滞素对难治的AOSD患者有诱导缓解的作用。22例联用/不用DMARD的糖皮质激素（510mg/天，泼尼松龙）难治AOSD患者随机分为阿那白滞素组（12例）或DMARD组（10例），疗程为24周。主要终点为达到病情缓解。
在8周、12周和24周时评价疗效。在8周时，阿那白滞素组有7例、DMARDs组有5例患者获得缓解；24周时，阿那白滞素组有6例、DMARDs组有2例患者获得缓解。结果无统计学差异，但阿那白滞素组获得缓解的患者更多。3例未联用DMARDs仅应用阿那白滞素的患者停止口服糖皮质激素。
阿那白滞素组健康量表评价获得显著改善的患者更多，对比DMARDs组有统计学意义。17例患者完成了28周单相延长研究，其中9例起始应用阿那白滞素，8例应用DMARDs。随机到DMARDs组的患者中半数出现病情复发，而用阿那白滞素联用/不用DMARDs治疗，共14例患者应用阿那白滞素治疗，获得长达52周的缓解。DMARDs组仅有3例患者在52周时仍维持DMARDs治疗。尽管未得出统计学意义，接受阿那白滞素治疗的患者得到了更为稳定的病情缓解。
2. 康纳单抗
阿那白滞素半衰期仅有短短的4-6h，要求每日注射，使用不便。因此出现了新的IL-1β拮抗剂—康纳单抗。康纳单抗是一种半衰期为26天的全人源抗IL-1β单克隆抗体。康纳单抗批准用于治疗Cryopyrin蛋白相关的周期性炎症综合征，但可能成为AOSD治疗的新选择。除一过性腹泻外，康纳单抗耐受性良好，未见感染及注射部位感染的报道。
康纳单抗已在2例有糖皮质激素、MTX和阿那白滞素抵抗的AOSD患者治疗中获得成功（150mg/8周，皮下注射）。
IL-6抑制剂（托珠单抗）
AOSD患者中有包括IL-6在内的多种前炎因子水平升高。这与患者疾病活动，发热、皮疹等多种系统性症状及血清CRP、铁蛋白和白细胞升高相关。因此，IL-6抑制剂可用于AOSD患者治疗。托珠单抗是一种抗IL-6受体的人源化单抗。在应用托珠单抗的AOSD患者中有报道出现巨噬细胞活化综合症。
Suematsu等对16例至少应用了一种生物制剂进行治疗的日本AOSD患者进行回顾性分析，其中11例应用托珠单抗。其中6例以托珠单抗作为生物制剂的起始用药，另5例则由其他生物制剂转为应用托珠单抗。除1例患者外，全部患者均反应良好，其中2例患者减少了糖皮质激素的用量。其中有1例患者经托珠单抗治疗18个月以后的无药缓解期超过8年。血清CRP和铁蛋白的水平在平均7.1周时间接近正常。
另一文献报道了对14例未经用药控制的难治性法国AOSD患者的研究。所有患者均有慢性关节炎且阿那白滞素治疗失败，其中12例患者至少有一种TNF抑制剂治疗失败经历。应用DAS28和EULAR缓解标准、系统性改善对患者系统性损害的改善情况进行评估。
11例患者完成了6个月的研究，DAS28均值从5.61降至2.91，有57%的患者达到EULAR缓解标准（DAS<2.6），86%的患者达到系统性损害改善。此研究并证明了托珠单抗有减少糖皮质激素用量的作用。2例患者因副反应而停药（坏死性血管炎1例，每次应用托珠单抗时均有胸痛及寒战1例。），1例患者因病情系统性复发而停药。托珠单抗可以快速并持续起效。
在另一项小型病例分析中，3例AOSD患者对多种药物耐受，包括TNF抑制剂和IL-1抑制剂（阿那白滞素），托珠单抗迅速起效。其他一些病例报道也证实托珠单抗在AOSD患者中成功起效。
协同刺激抑制剂（阿贝西普）
阿贝西普是一种共刺激调节剂，可以通过阻断与CD28的相互作用而抑制T淋巴细胞与CD80和CD86的结合。这种相互作用为T淋巴细胞的活化提供了必需的共刺激信号。有2例糖皮质激素、MTX和TNF抑制剂治疗失败的AOSD患者经阿贝西普治疗成功。但在另外2例患者则治疗失败。
B细胞耗竭剂（利妥昔单抗）
利妥昔单抗是一种抗CD20的嵌合型单克隆抗体。2例糖皮质激素、DMARDs和TNF抑制剂难治的AOSD患者应用利妥昔单抗治疗成功（375mg/m2，静脉注射2次，每隔4周1次。在1篇病例报道中，1例有DMARDs抵抗的AOSD患者应用利妥昔单抗治疗后取得明显的改善，但文献中没有提到更多的细节。Bartoloni等报道了1例难治性AOSD患者，应用利妥昔单抗治疗成功。但在其他一些文献中，利妥昔单抗未能成功治疗难治性AOSD的患者。
