类风湿结节（rheumatoid nodules）是类风湿性关节炎最常见的的皮肤表现，约 5%～15% 的患者存在这种颇具特异性的皮肤表现，有研究甚至报道该比例高达 30%～40%[1]。那么，类风湿结节只见于皮肤吗？这种皮下结节有何临床意义？以下我们不妨先来看看两则案例。
病例介绍
病例 1，男，58 岁，以对称性腕部、手足和肘部等多关节疼痛或炎症 1 年为首发表现 [2]。此外，患者还有晨僵（超过 1 小时）。查体仅提示腕部滑膜炎。实验室检查示 ESR 35 mm/h，RF 呈弱阳性，ANA 谱阴性。手足 X 线片正常。当时诊断为血清阳性的类风湿性关节炎。
发病 10 年后，患者出现多发性皮下结节并逐渐增大，这些结节首发于肘部周围（见图 1），随后累及手指、足底和跟腱。
图 1. 右肘部伸侧大结节（图源：参考文献 [2]）
随着时间的推移，患者的双肘伸侧结节明显增大，右侧大小为 5×3 cm，左侧为 2×3 cm，但无出血、疼痛或脓性渗出。患者经外科手术切除肘部结节，组织学检查证实为类风湿结节。
病例 2，男，27 岁，患者自 4 岁起逐渐出现右手第 2 和第 5 掌指关节、双肘、左腕部和双膝部（见图 2）、小腿伸侧多发无痛性皮下结节，质韧，活动度差，最大者直径 5 cm。除此之外，右侧季肋区和臀部亦有多发深部结节 [3]。
图 2. 双膝、小腿伸侧、右手第 2 和第 5 掌指关节以及右肘多发性结节（图源：参考文献 [3]）
实验室检查：ANA 谱和抗 Scl-70 抗体、抗 CCP[微软用户 1] 抗体、ESR、RF、PTH[微软用户 2] 和血钙水平均正常。双侧手腕和肘部影像学检查未见明显异常。
由于实验室和影像学检查无阳性发现，医生怀疑这些皮下结节是环状肉芽肿或皮肤钙质沉着症，先后两次活检才确定了类风湿结节的诊断。
病例讨论
1. 类风湿性关节炎与类风湿结节
类风湿性关节炎可有多种特异或非特异性皮肤和甲改变，包括类风湿结节（最常见）、坏疽性脓皮病、Sweet 综合征、皮肤血管炎等 [4]。
类风湿结节一般为直径数毫米至 5 厘米或以上的皮下结节，可单发或多发，质韧或质硬，活动度差，稍有疼痛或压痛，多位于关节伸侧、关节隆突或受压区域（如卧床患者可见于枕部和坐骨区）以及易于反复受伤的部位，例如手指、前臂、肘、膝和足跟。
在一项针对疑似类风湿结节并经活检明确诊断的研究中，患者诊断患有类风湿结节的中位年龄为 57 岁（39～70 岁），从开始出现类风湿结节至接受治疗的平均时间跨度为 11.6 年。足部、手部和腕部是类风湿结节最常见的部位。87.7% 存在 RF 或抗 CCP 抗体强阳性，98.2% 接受缓解病情的抗风湿病药（DMARD）治疗 [5]。
2. 类风湿结节的特殊发病部位
在相对少见的情况下，类风湿结节亦可见于皮肤以外的部位，包括肺实质、胸膜下、咽喉粘膜（包括声带）（见图 3）、唇部以及纵膈淋巴结区域等 [5-10]。类风湿结节也可附着于骨膜、肌腱或关节囊等深部结构。
图 3. 一例 48 岁女性类风湿性关节炎患者经活检证实的下唇类风湿结节（图源：参考文献 [6]）
在这些部位中，肺实质是类风湿结节常见报道的部位（见图 4），其患病率为 0.4%～32%。RF 阳性的男性患者、吸烟者和伴有皮下结节的患者中发病率较高。肺部类风湿结节的发生与消退与关节炎的病情进展无明显相关性，甚至可能早于关节炎出现 [7]。
图 4. 一例 2 岁男性类风湿性关节炎患者的胸片和胸部 CT：上肺结节较大，不规则，下肺胸膜下多发圆形结节。经皮穿刺活检排除肿瘤，确诊为类风湿结节（图源：参考文献 [7]）
大多数肺部类风湿结节并无症状，通常经影像学发现。在影像学上，肺部类风湿结节常表现为肺野多发圆形结节，很少以孤立性结节出现。常见部位是中上肺外周或以胸膜为基底，大小为数毫米至 7 cm。高达 50% 的肺部类风湿结节可表现为空洞，并伴有胸腔积液、气胸或液气胸（见图 5）[7]。
图 5. 胸膜下类风湿结节伴空洞形成（图源：参考文献 [7]）
值得一提的是，这些肺部类风湿结节可发生破裂而造成气胸，后者可能具有顽固性而需要胸腔镜手术治疗 [9]。
3. 类风湿结节的鉴别诊断
由上述案例可见，对于不同部位的类风湿结节，其鉴别诊断存在差异。例如，肺部类风湿结节需要与肺癌、肺脓肿、结节病、肺结核等疾病相鉴别。
对于皮肤黏膜的类风湿结节，常见鉴别诊断包括痛风石、环状肉芽肿、纤维瘤、钙质沉着症、脂肪瘤等皮肤肿物。此外，系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、强直性脊柱炎可出现与类风湿结节相似的皮肤结节。类风湿性关节炎亦可合并系统性红斑狼疮等其他结缔组织病，这类患者亦可出现类风湿结节。
值得重视的是，新英格兰医学杂志曾报道模仿基底细胞癌的颜面部（如鼻梁、耳廓）类风湿结节（见图 6），这些结节的发生部位和中心性溃疡、结痂等不典型外观均提示皮肤癌，此时可能需要活检明确诊断 [11]。
图 6. 有中心性溃疡的鼻梁类风湿结节、表面结痂的耳廓类风湿结节（图源：参考文献 [11]）4. 类风湿结节的临床意义
有学者认为类风湿结节是类风湿性关节炎疾病严重程度的指标。在 Felty 综合征（类风湿性关节炎伴中性粒细胞减少、脾肿大）的患者中，75% 出现类风湿结节 [12]。
类风湿结节与关节受破坏的速度、高水平 RF、抗 CCP 抗体相关。有类风湿结节的患者发生血管炎的风险同样更高。类风湿结节似乎还是疾病更具侵袭性的标志。与无类风湿结节的类风湿性关节炎患者相比，有类风湿结节者 5 年内的影像学表现更易进展和恶化 [4,12]。
此外，作为中、重度类风湿性关节炎的一线治疗药物，甲氨蝶呤可作为单一用药或与生物制剂等其他药物联合使用。然而，使用甲氨蝶呤后，患者可能加快出现类风湿结节，这种现象偶可见于使用肿瘤坏死因子拮抗剂、来氟米特和硫唑嘌呤等药物之后 [12]。
5. 类风湿结节的治疗与转归
无症状的类风湿结节无需治疗。对于继发溃疡、感染、疼痛、神经受压或关节活动受限者，可对类风湿结节进行完全切除手术，但术后常见复发。有学者尝试使用病灶内糖皮质激素注射，并取得了不错疗效。
尽管已有关于使用 DMARD 或肿瘤坏死因子拮抗剂（如依那西普）后类风湿结节（包括位于肺部者）缩小或消退的报道，但其有效性仍需较大样本量的研究证实。
综上所述，类风湿结节是类风湿性关节炎常见的皮肤表现，这种结节亦可见于肺实质等其他深部组织。类风湿结节的出现可早于关节炎表现。这种皮下结节可能是疾病更具侵袭性、易于进展的标志。
「文章内容仅用于学术探讨，供医疗专业人士阅读」
参考文献
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