由于生物制剂的使用，类风湿性关节炎的治疗效果发生了显著的变化。生物制剂有高选择性和高度有效性的特点。但同时生物制剂作为外源性蛋白具有潜在的免疫原性等问题。另外，生物制剂需要特殊的运输和贮存条件、在特殊的条件下进行处理，因此购买成本很高。阻断细胞内细胞活性信号的小分子可以为生物疗法提供多样性的药理学方法，这种小分子在细胞的发病机制是一种非常重要的选择性遗传分子。合成这种小分子的过程相对容易，而且可以口服给药。在这些小分子中，蛋白激酶（PK）是细胞转导过程中的重要酶类，而蛋白激酶抑制剂的开发已经进入了治疗类风湿性关节炎的临床试验阶段。
为了总结在使用蛋白激酶抑制剂治疗类风湿性关节炎的过程中发生的不良反应，并确定这种不良反应的相关性，来自西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉的COMPLEJO大学医院、风湿病部的Eva Salgado等研究者在近期的ARD杂志上发表了一项相关研究，系统回顾了蛋白激酶抑制剂的治疗研究。
研究者对2012年12月前的MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、 网络数据以及国际文摘会议进行了整理审阅。审查的文章仅限于用英文叙述的PKi在类风湿性关节炎临床试验并报告了出现不良反应的频率的内容。对出现不良反应的频率、严重的不良反应（sAE）、由于不良反应导致的死亡或停药以及类似的并发症均进行了记录。
经过搜索产生了4410个相关条目，其中有41篇文章对Janus kinase ( JAK),SYK，P38和C-Kit家族的21种抑制剂所出现的不良反应进行了详尽的分析。使用P38抑制剂治疗类风湿性关节炎的临床试验中，患者头晕 的相对危险度为2.36。使用C-kit抑制剂，患者浮肿的相对危险度为3.43。使用JAK抑制剂tofacitinib，患高胆固醇血症的相对危险度 为1.70且与剂量有关。使用Syk的抑制剂fostamatinib治疗的患者，合并高转氨酶血症，高血压，腹泻和中性粒细胞减少的危险因素分别为 2.93，2.80，5.20，和9.24。严重感染和恶性肿瘤的发生率在实验组和对照组中没有差异。
蛋白激酶及其抑制剂
蛋白激酶（Protein kinases，PK）是细胞信号转导的重要酶类，负责体内蛋白的磷酸化，它能把腺苷三磷酸（ATP）上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上。目前已用于临床实验的蛋白激酶抑制剂有：非受体酪氨酸激酶(Janus kinase ( JAK)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶P-38抑制剂、脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase,Syk）和c-Kit激酶抑制剂。蛋白激酶根据功能和氨基酸基团序列相似性，配件的存在域和监管模式可分为10组，不同组别的包含不同的家族和亚家族。促分裂素原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPK）是与基因转录有关的细胞内酶，包括三个亚家族：细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular-signal regulated protein kinase, ERKs, )；c-Jun N末端蛋白激酶(c-JUN N-terminal kinase)和p38丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK)。
P38属于丝氨酸/苏氨酸PK组的应激活化PK的家族，p38α亚型调控促炎性细胞因子产生。BMS-582949、dilmapimod、度马莫得（doramapimod）、pamapimod、talmapimod、VX-702和VX-745都是具有高度选择性第三代p38抑制剂。
JAKs在先天性和适应性免疫反应都有着重要的作用，具有相同r链的细胞因子受体可以通过 JAK1和JAK3实现非风湿性关节炎的信号转导的细胞因子结合。JAK属于酪氨酸激酶组，非受体型酪氨酸激酶家族。Tofacitinib是一个泛JAK抑制剂，baricitinib抑制JAK1和JAK2、GLPG-0634抑制JAK1，VX-509抑制JAK3。
c-Kit受体（c-kit，CD117）是一种跨膜糖蛋白及的构件受体酪氨酸激酶亚类III系列，c-Kit及其配体为干细胞因子（steel factor干细胞因子，或肥大细胞生长因子）同时，作为人类肥大细胞生长所必需的细胞因子也在RA的发病中也起重要作用。伊马替尼（Imatinib）可阻断的c-Kit信号，同时伊马替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor ,PDGFR)，PDGFR可促RA患者成纤维细胞衍生的信号转导。马赛替尼可以抑制c-Kit、PDGFR、Lyn激酶，并在较小程度上抑制成纤维细胞因子受体3的信号转导。
脾酪氨酸激酶Syk属于非受体型的酪氨酸蛋白激酶家族，它在B细胞和细胞表达的Fc-活化受体起关键作用。Fosfamatinib是Syk的信号抑制剂。
PKi调节炎性细胞因子的释放，运用PKi治疗炎症性疾病是一项非常有意义的战略计划。绝大多数PKi和ATP竞争结合位点，并且可以和不同的蛋白激酶以及其他的ATP结合蛋白发生交叉反应（脱靶抑制），我们需要确定脱靶和靶点抑制。人们在用PKi 治疗癌症方面有许多经验，但在癌症治疗中，由于它的广谱性和对多目标的低亲和性影响了它的效率和安全。比如说，舒尼替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。剂量依赖和脱靶抑制的多靶点酪氨酸激酶抑制剂—舒尼替尼可导致心脏病，对于复合物的安全来说，激酶组的范围分析已经成为至关重要的步骤。
本研究的目的就是要总结PKi在RA的临床实验的一些安全知识，并将分子相关的不良反应进行梳理。这篇文章并不涉及这几种药物的疗效，相反，分析PKi 的安全性是为了了解清楚此抑制剂发生的不良反应是分子还是家族相关的靶点抑制还是脱靶抑制。数据显示应限制p38抑制剂在治疗类风湿性关节炎中的应用。这些数据包括在p38通路中酶近端或远端表达上调，或其他一种或多种因子在其他炎症通路中表达上调。此外，剂量，生物分布，错误地以P38同工酶为靶点，以及其他相关激酶对于基因表达的代偿性作用都已被提出。然而，在动物实验中，对P38的上游信号通路进行抑制是可行的和有效的。总之，这些知识可能对新兴的PKi类药物的安全性有潜在的贡献，或者开发更加安全的药物。
研究者认为，使用PKi与其他生物制剂，严重感染的发生率和恶性肿瘤并不存在显著差异。此外，PKI必须满足在靶性抑制剂和脱靶抑制激酶有其独特的安全性，这种安全性可能与用药剂量相关。
