对于血液制品丙种球蛋白，大家一定不陌生，静注人免疫球蛋白（IVIg）用于治疗原发性和继发性免疫缺陷相关疾病已有 50 多年的历史。
本文将主要讨论以下问题：
1、丙种球蛋白的合理使用及注意事项
2、丙球对儿童预防接种有什么影响？
3、丙球使用的争议有那些？
4、丙种球蛋白使用前后是否要冲管？
5、IVIG 不良反应的处置
一、丙种球蛋白的合理使用及注意事项
1、FDA 批准的丙球在疾病中的应用
（1）原发性体液免疫缺陷：
如 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。
IVIG 治疗 XLA 的总原则是：早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好，如果 IVIG 治疗开始较晚，感染所致的器质性损害将是不可逆的，临床中常用剂量为 400～600 mg/kg，每 3～4 周 1 次，血清 IgG 维持 5 g/L 以上，感染明显减少。[1]
（2）多灶型运动神经病：
初始可给予 0.4 g/kg/d，共 5 d，观察肢体无力变化，部分患者使用后 1 周内即可出现无力的改善，但疗效维持时间通常仅 1 个月左右，少数患者可达数月。
可以根据具体情况个体化间断使用不同剂量的 IVIG 维持治疗，免疫球蛋白皮下注射（13～51 g/w）治疗更方便，疗效与静脉用药相似。[1]
（3）B 细胞慢性淋巴细胞白血病：
对于反复感染且 IgG＜5 g/L 的患者，需进行静脉注射丙种球蛋白 IVIG 至 IgG＞5 g/L 以提高机体非特异性免疫。[2]
（4）免疫性血小板减少症：
重症 ITP 患儿，可选用静脉输注免疫球蛋白 IVIG，1 g/kg，连用 2～3 d。[3]
（5）川崎病：
明确川崎病诊断后，应尽早开始治疗，大剂量 IVIG，2 g/kg，静脉输注时间通常控制在 10～12 h，大体重患儿（如＞20 kg）可采用每天 1 g/kg 的剂量，连用 2d。[4]
（6）慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病：
明确诊断后，使用剂量 200～400 mg/kg/次，连用 3～5 d。
二、丙球对儿童预防接种有什么影响 [5]、[6]
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三、丙球使用的争议有哪些？
1. 新生儿 Rh 溶血病和 ABO 溶血病
新生儿母婴血型不符合，常导致高胆红素血症的产生，继而引起核黄疸等严重并发症。
母婴血型不合溶血病新生儿使用 IVIG 可封闭网状内皮系统的 Fc 受体，减少吞噬细胞对致敏红细胞的破坏。
适应症：母婴血型不合溶血病新生儿，如果加强光疗后血清或血浆胆红素仍然继续上升，或在换血疗法阈值 2～3 mg/dL（34～51 umol/L）之内，则推荐给予 IVIG。
用法用量：0.5～1.0 g/kg/d，于 2～4 小时内静脉持续滴注，必要时可 12 h 后重复使用 1 剂 [7] 从而减少换血。
>>>争议：
（1）目前在临床中缺乏大样本研究，其安全性与有效性的临床试验有待考证，不应作为该病的常规治疗方法；
（2）美国儿科学会推荐免疫球蛋白 1 g/kg 用于 ABO 溶血的治疗，但后续研究报告中，使用静脉免疫球蛋白症在降低换血率中并无显著差异，因此，静脉免疫球蛋白在新生儿 ABO 溶血病的常规治疗推荐并未达成共识；[8]
（3）有研究 [9] 发现，IVIG 会提升坏死性小肠炎发病风险（虽然不增加新生儿死亡率），故而 IVIG 不作为新生儿溶血疾病的常规治疗方法，应在有指征的前提下使用。
2. 手足口病
手足口病是儿科常见的传染性疾病，婴幼儿是该病的主要发病人群，重症手足口患儿并且常常发展迅速，临床上常使用免疫球蛋白作为免疫支持。
用法用量：1～2 g/kg，使用 2～5 天。
>>> 争议：2018 年《手足口病诊疗指南》提出：第二期手足口病（神经系统受累期）不建议常规使用丙种球蛋白，有脑脊髓炎和持续高热等表现者以及危重病例可酌情使用。
在儿科，感染性疾病应用丙球最为普遍，尤其是重症感染中，用丙球来控制炎症非常普遍，但在多个指南中，使用丙球的推荐证据较弱。
临床上，应在权衡获益及风险的情况下谨慎使用。
3. 支气管哮喘
哮喘是一种免疫相关的慢性疾病，常有喘息、气短、胸闷和咳嗽等症状。
有学者提出，免疫球蛋白可以减少炎症介质释放，减轻气道炎症反应，从而达到控制哮喘的目的。
>>> 争议：2019 年 GINA 指南未提及免疫球蛋白治疗，考虑到风险，不建议将丙球作为哮喘的治疗方案。
4. 腺病毒肺炎
腺病毒肺炎是一种常发生于儿童的肺部感染性疾病，多数患儿病情轻，病程呈自限性，但重症腺病毒肺炎可引起儿童相当高的发病率和死亡率。[10]
临床使用的 IVIG 具有多种病原体和毒素的抗体以及免疫调节作用。（调节细胞因子和调节补体活性）[11]
>>> 争议：
丙种球蛋白治疗小儿重症腺病毒肺炎尚无统一方案，目前丙种球蛋白应用于感染性疾病。
多分为 2 种方案：
0.4～0.5 g/(kg·d)，连用 3～5 d
1 g/(kg·d)，连用 2 d
5. 毛细支气管炎
毛细支气管炎是以喘憋、三凹征和喘鸣为主要临床表现的婴幼儿常见下呼吸道感染性疾病，发病高峰年龄为 2～6 个月。
其中早产（孕周＜27 周）、低出生体质量、年龄小于 12 周、有慢性肺疾病、囊性纤维化、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、左向右分流型先天性心脏病、神经肌肉疾病、免疫功能缺陷等患儿易发生重症毛细支气管炎。[12]
用法用量：临床使用 IVIG 常规剂量为 200～400 mg/kg/次，根据病情输注 1～2 次，每次间隔 2～3 d。
>>> 争议：
对 IVIG 治疗毛细支气管炎，IVIG 也具有一些不良反应，如过敏反应、血液系统疾病、心血管损害等，尤其对于早产、婴儿期，机体各脏器发育尚不完全成熟，使用其会增加心脏、肾脏的负担，是否常规使用，临床需要慎用。
6. 新生儿败血症
特异性免疫功能低下的新生儿体内 IgG 主要来自母体，胎龄越小或体重越低 IgG 获得量越低，故新生儿败血症在早产儿以及极低出生体重儿中发病率及病死率高。
患儿可以通过 IVIG 增强自身体液免疫和细胞免疫功能，IVIG 可以中和血液内毒素，抑制病原微生物的增殖，防止病情的进一步进展。
用法用量：临床使用 IVIG 常规剂量为 200～400 mg/kg/次，根据病情输注 1～2 次，每次间隔 2～3 d。
>>> 争议：
在 2020 年 OHLSSON A 等提出，对于疑诊或确诊感染的新生儿，IVIG 的使用并不能减少住院期间的病死率，应根据临床表现酌情使用。[13]
四、丙种球蛋白使用前后是否要冲管？
（1）冻干 / 静注人免疫球蛋白（PH4）说明书用法用量及注意事项明确标示：如有需要，可以用 5% 葡萄糖注射液稀释本品，即不建议临床应用生理盐水及电解质溶液进行稀释或冲管。
（2）氯化钠可引起免疫球蛋白盐析而产生沉淀，临床上建议使用 5% 葡萄糖注射液冲管。[14]
（3）免疫球蛋白静滴使用 5% 葡萄糖冲管需要的液体量为 55 mL，微量泵 5% 葡萄糖冲管为 14 mL。[15]
五IVIG 不良反应的处置 [16]
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策划：张洁
题图：站酷海洛
投稿：drugs@dxy.cn
参考资料 （点击查看）：
[1] 罕见病诊疗指南（2019 年版）
[2] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南 (2022 年版)[J]. 中华血液学杂志,2022,43(05):353-358.
[4] 中华医学会儿科学分会心血管学组, 中华医学会儿科学分会风湿学组, 中华医学会儿科学分会免疫学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 川崎病诊
断和急性期治疗专家共识 [J]. 中华儿科杂志,2022,60(01):6-13.
[5] 指南·标准·共识│特殊健康状态儿童预防接种专家共识之二十 ——静脉注射免疫球蛋白使用者的预防接种. 中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（5）：336-337
[6] 指南·标准·共识│特殊健康状态儿童预防接种专家共识之十九——免疫抑制剂与预防接种. 中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（5）：335-336
[7] Slusher TM，Day LT，Ogundele T，et al. Filtered sunlight，solar powered phototherapy and other strategies for managing neonatal jaundice in low-resource settings [J]. Early Hum Dev，2017，114：11-15.
[8] Santos MC，S á C，Gomes SC Jr，et al. The efficacy of the use of intravenous human immunoglobulin in Brazilian newborns with rhesus hemolytic disease: a randomized double-blind trial[J]. Transfusion，2013，53（4）：777.
[9]Ree I , Smits-Wintjens V , Van D , et al. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease[J]. Expert Review of Hematology, 2017:17474086.2017.1331124.
[10]Wu P Q , Zeng S Q , Yin G Q , et al. Clinical manifestations and risk factors of adenovirus respiratory infection in hospitalized children in Guangzhou, China during the 2011–2014 period[J]. Medicine, 2020, 99(4):e18584.
[11]Crowley J C , Gropper M A . IV Immunoglobulin: A Useful Tool for the Severe Pneumonia Toolbox?[J]. Critical care medicine, 2016, 44(1):250-251.
[12]Deirdre,De Ranieri.Intravenous Immunoglobulin and Its Clinical Applications.[J].Pediatric annals,2017,46(1):e6-e7.DOI:10.3928/19382359-20161213-04.
[13]Ohlsson, A., & Lacy, J. B. (2020). Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[14] Vo, A. A . Safety and adverse events profiles of intravenous gammaglobulin products used for immunomodulation: a single-center experience.[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1(4):844-852.
[15] 周红萍, 严俊, 陈晓瑾. 静注人免疫球蛋白和人血白蛋白冲管液体安全量的测定 [J]. 中国临床药学杂志,2015,24(06):363-366.DOI:10.19577/j.cnki.issn10074406.2015.06.007.
[16] 杜忠东, 冯迎军, 焦富勇. 静脉输注免疫球蛋白在儿童川崎病中应用的专家共识 [J]. 中国当代儿科杂志,2021,23(09):867-876.
