治疗自身免疫性肝炎,一线、二线用药是?

2022-09-21 15:35 来源:微信公众号 - DrugsApp 作者:药聊斋.常怡勇
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《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南( 2021 )》点击免费查看


自身免疫性肝炎( AIH )是一种异常免疫介导的肝脏炎性疾病,目前的临床治疗方案仍以非特异的免疫抑制为主,但治疗不应答与不耐受是影响疗效的主要问题。


AIH 的预后差异较大,主要取决于是否治疗及治疗的时机。


未经治疗的 AIH 患者多进展为肝硬化,最终死于肝功能衰竭。而接受治疗的 AIH 患者的长期生存率高达 90 % [1],因此,积极治疗意义重大。


临床治疗 AIH ,医者需要对当前国内外公认的一线、二线和三线治疗用药有较清晰的思路。



一、一线治疗


1. 泼尼松(龙)单用或联合硫唑嘌呤( AZA )


目前,公认的 AIH 一线治疗方案是糖皮质激素单用或者联合 AZA 的免疫抑制治疗。


2019 年美国肝病研究学会 ( AASLD )最新修订指南(点击阅读)[2]欧洲肝病学会临床实践指南( EASL )[3]均指出可将泼尼松(龙)单用或联合 AZA 作为非重症及肝硬化 AIH 患者的初始治疗方案。


AASLD 实践指南推荐泼尼松单药 40 ~ 60 mg /天,泼尼松 20 ~ 40 mg /天与 AZA 50 ~ 100 mg /天的联合治疗。


EASL 建议初始治疗为 0.5 ~ 1 mg / kg / d 泼尼松(龙),随后加用 AZA 50 mg / d。


二者均表示可在 AZA 使用前进行 2 周观察,以确定患者的类固醇反应,并检测患者巯基嘌呤甲基转移酶 ( TPMT ) 状态,预测其不良反应。


2. 布地奈德( BUD )联合 AZA


由于泼尼松(龙)的副作用、禁忌证以及疗效局限性等问题,人们开发了一种合成类固醇 BUD ,肝脏首过清除率为 90 % ,引起的全身不良反应相对较少。


几项随机对照试验及回顾性研究均证实, BUD 联合 AZA 的有效率及不良事件发生率均优于泼尼松(龙)联合 AZA [4]。中国的一项 meta 分析也支持此观点[5]


AASLD 已将 BUD 联合 AZA 作为 AIH 的一线治疗方案。但在肝硬化患者中,因门脉系统侧支循环的开放, BUD 可直接进入体循环而丧失优势,故不推荐这类患者使用。既往也有病例报告表明, AIH 在 BUD 单药治疗期间重新激活,而泼尼松治疗后消退[6]



二、二线治疗


有研究表示, 80 % ~ 90 % 的 AIH 患者采用一线治疗后病情可以完全缓解[7]。但有人[8]通过对 11 个随机对照试验的 578 例采用一线治疗的 AIH 患者进行分析,发现应答率仅约 43 % ,说明仍有大部分患者对一线方案表现为无应答。


此外,也有部分患者因为药物的副反应表现为对一线方案不耐受。


目前,二线治疗药物包括吗替麦考酚酯(霉酚酸酯, MMF )、环孢素( CyA )、他克莫司( TAC )等。


1. MMF 联合泼尼松


MMF 是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂。在一项 meta 分析中, MMF+ 泼尼松联合用药被证明是最广泛使用的二线治疗,使 89 % 的患者获得了组织学缓解[9]


甚至有研究表明,与标准治疗相比,强的松联合 MMF 作为一线治疗使 AIH 患者转氨酶和 IgG 水平缓解率更高,无应答率更低[10]


但泼尼松(龙)联合 MMF 方案能否取代一线方案尚没有足够的随机对照试验验证。值得注意的是,有研究表示,对 AZA 无应答的 AIH 患者对 MMF 的疗效亦较差[11]


此外,MMF 的不良反应主要是骨髓抑制、感染风险、感觉异常、胃肠道症状和淋巴组织增生性疾病。


2. 钙调磷酸酶抑制剂


CyA 、 TAC 都是钙调磷酸酶抑制剂。在一项关于 TAC 作为二线方案治疗 AIH 的多中心研究显示, TAC 对 78 % 的患者有效,且安全性良好,可以考虑用于治疗不适合经典一线方案的 AIH 患者[12]


在另一个使用 TAC 作为替代治疗的多中心研究中, 80 位患者(不耐受一线治疗的患者 34 例,无应答的患者 46 例)在随访结束时, 72.5 % 的患者获得了完全缓解, 12.5 % 的患者因严重不良反应(其中包括神经系统副作用 4 例、高血压和全身性水肿 2 例、胃肠道副作用 2 例、脱发 1 例、肾功能衰竭 1 例)而停药[13]


总之, MMF 、 CyA 、 TAC 均是有效的替代治疗方案。但值得注意的是,多项研究均提示 MMF 对 AZA 无应答的 AIH 患者完全缓解率低,对 AZA 不耐受的 AIH 患者完全缓解率高;而相较于 MMF , TAC 在 AZA 无应答的 AIH 患者中应答率更高。



三、三线治疗


对于一、二线治疗无应答的 AIH 患者,应重新评估原诊断的准确性和患者的服药依从性。


三线治疗药物包括西罗莫司、英夫利昔单抗和利妥昔单抗等。


1. 英夫利昔单抗


小样本量病例中报道过抗 TNFα 制剂英夫利昔单抗在难治患者挽救性治疗中的作用。


但也有研究发现抗 TNFα 药物可致肝损伤,甚至可引起药物诱导的 AIH 样肝损伤。


2. 利妥昔单抗


利妥昔单抗是针对 B 细胞表面受体 CD20 的单克隆抗体,在对 6 例成人 AIH 患者( 3 例 AZA 不耐受和 3 例糖皮质激素/ AZA 和 MMF 无效的患者)的治疗中,所有患者血清转氨酶和 IgG 水平显著改善, 67 % 的患者获得生化缓解。


3. 肠道微生态与 AIH 相关


近年来,随着对肠道微生物的重视,有学者在 AIH 患者中发现了疾病特异性的粪便微生物改变。AIH 患者的肠道失调以双歧杆菌下降为特征,且与疾病活动增加有关


我国也有研究表明 AIH 患者肠道韦荣氏球菌属增加,它与谷草转氨酶水平及肝脏炎症活动呈正相关。


这些结果表明,肠道微生物群可能对 AIH 提供新的诊断方式和潜在的治疗靶点[14]



四、国内最新指南药物治疗重点


新版《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南( 2021 )》[15](以下简称「新指南」,点击免费查看),旨在进一步提高我国 AIH 诊治水平。


新指南仍然认为, AIH 目前主要采用非特异性免疫抑制泼尼松(龙)联合 AZA 治疗或者泼尼松(龙)单药治疗作为 AIH 的标准治疗方案。


上述方案能显著改善大多数中重度 AIH 患者的肝生化指标并延长生存期。但至少有 10 % ~ 15 % 的患者对标准治疗方案应答不佳。


1. 血清氨基转移酶和 IgG 水平升高和/或肝组织学炎症活动的 AIH 患者应启动泼尼松(龙)联合 AZA 治疗方案或泼尼松(龙)单药治疗方案。

 

2. 泼尼松(龙)初始剂量为 0.5 ~ 1.0 mg / kg.d (通常 30 ~ 40 mg / d),并逐渐减量以诱导生化缓解。


联合治疗时可在泼尼松(龙)基础上再加用 AZA 1 mg / kg.d (通常 50 mg / d)。建议有条件时在加用 AZA 前监测 TPMT 和 NUDT15 基因型。


3. 在脆性糖尿病、高血压病、严重骨质疏松等不能耐受泼尼松龙的非肝硬化患者可考虑使用 BUD 。


对 AZA 不耐受或无应答的 AIH 患者,建议换用二线免疫抑制剂如 MMF (常用剂量为 500 ~ 1000 mg / d )或 TAC 等。


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策划及编辑:圆脸大侠

题图:站酷海洛 

投稿:drugs@dxy.cn


参考文献(点击查看):


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编辑: 张弛

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