《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（ 2021 ）》点击免费查看
自身免疫性肝炎（ AIH ）是一种异常免疫介导的肝脏炎性疾病，目前的临床治疗方案仍以非特异的免疫抑制为主，但治疗不应答与不耐受是影响疗效的主要问题。
AIH 的预后差异较大，主要取决于是否治疗及治疗的时机。
未经治疗的 AIH 患者多进展为肝硬化，最终死于肝功能衰竭。而接受治疗的 AIH 患者的长期生存率高达 90 % [1]，因此，积极治疗意义重大。
临床治疗 AIH ，医者需要对当前国内外公认的一线、二线和三线治疗用药有较清晰的思路。
一、一线治疗
1. 泼尼松（龙）单用或联合硫唑嘌呤（ AZA ）
目前，公认的 AIH 一线治疗方案是糖皮质激素单用或者联合 AZA 的免疫抑制治疗。
2019 年美国肝病研究学会 ( AASLD )最新修订指南（点击阅读）[2]及欧洲肝病学会临床实践指南（ EASL ）[3]均指出可将泼尼松（龙）单用或联合 AZA 作为非重症及肝硬化 AIH 患者的初始治疗方案。
AASLD 实践指南推荐泼尼松单药 40 ～ 60 mg /天，泼尼松 20 ～ 40 mg /天与 AZA 50 ～ 100 mg /天的联合治疗。
EASL 建议初始治疗为 0.5 ～ 1 mg / kg / d 泼尼松（龙），随后加用 AZA 50 mg / d。
二者均表示可在 AZA 使用前进行 2 周观察，以确定患者的类固醇反应，并检测患者巯基嘌呤甲基转移酶 ( TPMT ) 状态，预测其不良反应。
2. 布地奈德（ BUD ）联合 AZA
由于泼尼松（龙）的副作用、禁忌证以及疗效局限性等问题，人们开发了一种合成类固醇 BUD ，肝脏首过清除率为 90 % ，引起的全身不良反应相对较少。
几项随机对照试验及回顾性研究均证实， BUD 联合 AZA 的有效率及不良事件发生率均优于泼尼松（龙）联合 AZA [4]。中国的一项 meta 分析也支持此观点[5]。
AASLD 已将 BUD 联合 AZA 作为 AIH 的一线治疗方案。但在肝硬化患者中，因门脉系统侧支循环的开放， BUD 可直接进入体循环而丧失优势，故不推荐这类患者使用。既往也有病例报告表明， AIH 在 BUD 单药治疗期间重新激活，而泼尼松治疗后消退[6]。
二、二线治疗
有研究表示， 80 % ～ 90 % 的 AIH 患者采用一线治疗后病情可以完全缓解[7]。但有人[8]通过对 11 个随机对照试验的 578 例采用一线治疗的 AIH 患者进行分析，发现应答率仅约 43 % ，说明仍有大部分患者对一线方案表现为无应答。
此外，也有部分患者因为药物的副反应表现为对一线方案不耐受。
目前，二线治疗药物包括吗替麦考酚酯（霉酚酸酯， MMF ）、环孢素（ CyA ）、他克莫司（ TAC )等。
1. MMF 联合泼尼松
MMF 是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂。在一项 meta 分析中， MMF+ 泼尼松联合用药被证明是最广泛使用的二线治疗，使 89 % 的患者获得了组织学缓解[9]。
甚至有研究表明，与标准治疗相比，强的松联合 MMF 作为一线治疗使 AIH 患者转氨酶和 IgG 水平缓解率更高，无应答率更低[10]。
但泼尼松（龙）联合 MMF 方案能否取代一线方案尚没有足够的随机对照试验验证。值得注意的是，有研究表示，对 AZA 无应答的 AIH 患者对 MMF 的疗效亦较差[11]。
此外，MMF 的不良反应主要是骨髓抑制、感染风险、感觉异常、胃肠道症状和淋巴组织增生性疾病。
2. 钙调磷酸酶抑制剂
CyA 、 TAC 都是钙调磷酸酶抑制剂。在一项关于 TAC 作为二线方案治疗 AIH 的多中心研究显示， TAC 对 78 % 的患者有效，且安全性良好，可以考虑用于治疗不适合经典一线方案的 AIH 患者[12]。
在另一个使用 TAC 作为替代治疗的多中心研究中， 80 位患者（不耐受一线治疗的患者 34 例，无应答的患者 46 例）在随访结束时， 72.5 % 的患者获得了完全缓解， 12.5 % 的患者因严重不良反应（其中包括神经系统副作用 4 例、高血压和全身性水肿 2 例、胃肠道副作用 2 例、脱发 1 例、肾功能衰竭 1 例）而停药[13]。
总之， MMF 、 CyA 、 TAC 均是有效的替代治疗方案。但值得注意的是，多项研究均提示 MMF 对 AZA 无应答的 AIH 患者完全缓解率低，对 AZA 不耐受的 AIH 患者完全缓解率高；而相较于 MMF ， TAC 在 AZA 无应答的 AIH 患者中应答率更高。
三、三线治疗
对于一、二线治疗无应答的 AIH 患者，应重新评估原诊断的准确性和患者的服药依从性。
三线治疗药物包括西罗莫司、英夫利昔单抗和利妥昔单抗等。
1. 英夫利昔单抗
小样本量病例中报道过抗 TNFα 制剂英夫利昔单抗在难治患者挽救性治疗中的作用。
但也有研究发现抗 TNFα 药物可致肝损伤，甚至可引起药物诱导的 AIH 样肝损伤。
2. 利妥昔单抗
利妥昔单抗是针对 B 细胞表面受体 CD20 的单克隆抗体，在对 6 例成人 AIH 患者（ 3 例 AZA 不耐受和 3 例糖皮质激素／ AZA 和 MMF 无效的患者）的治疗中，所有患者血清转氨酶和 IgG 水平显著改善， 67 ％ 的患者获得生化缓解。
3. 肠道微生态与 AIH 相关
近年来，随着对肠道微生物的重视，有学者在 AIH 患者中发现了疾病特异性的粪便微生物改变。AIH 患者的肠道失调以双歧杆菌下降为特征，且与疾病活动增加有关。
我国也有研究表明， AIH 患者肠道韦荣氏球菌属增加，它与谷草转氨酶水平及肝脏炎症活动呈正相关。
这些结果表明，肠道微生物群可能对 AIH 提供新的诊断方式和潜在的治疗靶点[14]。
四、国内最新指南药物治疗重点
新版《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（ 2021 ）》[15]（以下简称「新指南」，点击免费查看），旨在进一步提高我国 AIH 诊治水平。
新指南仍然认为， AIH 目前主要采用非特异性免疫抑制泼尼松（龙）联合 AZA 治疗或者泼尼松（龙）单药治疗作为 AIH 的标准治疗方案。
上述方案能显著改善大多数中重度 AIH 患者的肝生化指标并延长生存期。但至少有 10 ％ ～ 15 ％ 的患者对标准治疗方案应答不佳。
1. 血清氨基转移酶和 IgG 水平升高和／或肝组织学炎症活动的 AIH 患者应启动泼尼松（龙）联合 AZA 治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。
2. 泼尼松（龙）初始剂量为 0.5 ～ 1.0 mg / kg.d （通常 30 ～ 40 mg / d），并逐渐减量以诱导生化缓解。
联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用 AZA 1 mg / kg.d （通常 50 mg / d）。建议有条件时在加用 AZA 前监测 TPMT 和 NUDT15 基因型。
3. 在脆性糖尿病、高血压病、严重骨质疏松等不能耐受泼尼松龙的非肝硬化患者可考虑使用 BUD 。
对 AZA 不耐受或无应答的 AIH 患者，建议换用二线免疫抑制剂如 MMF （常用剂量为 500 ～ 1000 mg / d ）或 TAC 等。
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策划及编辑：圆脸大侠
题图：站酷海洛
投稿：drugs@dxy.cn
参考文献（点击查看）：
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[4] 姚春苗.布地奈德与硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎 52 例 [J]. 基层医学论坛 , 2016,20:2936-2937.
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