综述：神经精神性狼疮研究进展

系统性红斑狼疮（SLE）是一种不明原因的慢性全身性自身免疫炎性疾病。总体发病率为1:2000。男女比例为1：9，育龄期女性多见。SLE累及肺，肾以及中枢神经系统时更为严重，且为主要死因。SLE的神经精神症状是SLE的主要临床表现而非并发症。

神经精神性狼疮（NPSLE）的发病率为21%到95%。其预后高度可变，预后差主要由以下几个原因导致：1 没有规范的标准和定义；2 没有使用确定的标准评价患者病情，例如器官的损害或生活质量等。

来自加拿大Health and Dalhousie大学医学与病理学系风湿免疫科的John G. Hanly综述了有关NPSLE的重要研究进展，并提供了重要的研究基础。

一、NPSLE的临床表现

1.分类

1999年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）针对19种SLE神经精神病症状给出了标准化的命名和定义。

表1：SLE中出现的神经精神病学综合征

2.SLE患者认知功能障碍

认知是智力功能的总和，包括具备接收外界刺激信息处理、学习、储存和表达的能力。任何一个环节出现纰漏都可导致认知功能障碍，包括整体认知减缓、注意力下降、工作记忆损害和执行功能障碍（例如，多任务处理，组织或计划能力的下降）等。

它既可以作为独立的病症，也可以作为脑损害的指征，并受到多种包括其它神经精神疾病在内的因素的影响。通过正式的神经心理学评估可以确定认知障碍的严重程度和表现型。

约80%的SLE患者存在认知功能障碍。个别患者存在亚临床认知缺陷。未发现单一模式认知的功能障碍。

二、NPSLE的病因和发病机制

1.血管异常

SLE的脑梗死与非炎性的微血管病变有关。与大中血管的炎性病变关联性小。

2.自身抗体

抗神经性抗体与NPSLE的发生有时间关系，它存在于患者的脑脊液或坏死的神经组织中。由于血脑屏障通透性增大，抗体进入鞘内产生致使脑脊液中存在这种抗体。

抗DNA抗体和小鼠的神经元NR2谷氨酸受体有交叉反应，抗神经元抗体和抗NR2抗体能诱导细胞凋亡。血脑屏障的通透性增大是抗NR2抗体进入神经细胞的关键。血脑屏障的通透性可由于SLE因素（免疫复合物的沉积和细胞因子的产生）或非SLE因素（吸烟或高血压）改变。

循环中的抗NR2抗体和NPSLE并不相关，但脑脊液中的抗NR2抗体及抗核糖体P 抗体和NPSLE有相关性。抗磷脂抗体可与β-2糖蛋白I和凝血酶原等磷脂结合蛋白结合，导致凝血障碍和血管性疾病，例如中风和癫痫。

抗磷脂抗体与患者的认知障碍有关。抗磷脂抗体可致SLE患者血管内血栓形成，从而引起缺血。且髓内神经元可产生抗磷脂抗体，与弥漫性认知障碍以及调节体外的神经元功能有关。

3.炎症介质

促炎细胞因子可能在NPSLE的发生中起作用。IL-6的增多和癫痫有关，IFN-a和狼疮性精神病有关。IL-10，IL-2和IL-8与NPSLE有关。神经元和神经胶质细胞产生的基质金属蛋白9被指可增加血脑屏障的通透性，为循环免疫复合物进入血脑屏障提供了通路。

4.致病机制

备注：APL：抗磷脂抗体； BBB：blood-brain barrier血脑屏障；MMP：基质金属蛋白酶; NPSLE：神经精神系统红斑狼疮；pDC：浆细胞样树突细胞。

NPSLE的发生存在两种自身免疫机制。第一，血管的损伤，由磷脂，免疫复合物以及白细胞等介导。临床表现为：局灶性神经精神症状如中风，弥漫性神经精神症状如认知功能障碍等；第二，免疫复合物炎症性损伤，血脑屏障的通透性增大，鞘内免疫复合物，干扰素-α及炎症介质的生成。临床表现为弥漫性神经精神症状如精神病，急性恍惚状态等。

三、NPSLE的诊断方法

包括抗体的检测（抗神经元抗体，抗核糖体P抗体，抗磷脂抗体）；脑脊液的分析（排除感染，血脑屏障通路，检测抗体，炎症介质和蛋白质降解产物等）；电生理检查；神经生理检查；脑部结构（CT，MRI，MTI，DWI，DTI）和功能（PET，SPECT，MRA，MRS，fMRI）的检查等。

1.病史调查

需要强调的是：对于神经精神症状的产生要分析SLE源性和非SLE源性。SLE患者出现短暂性脑缺血或卒中应接受颈动脉筛查、超声心动图和多普勒超声检查、抗磷脂抗体检测等。需注意SLE患者的早发心脑血管疾病，高血压和高血脂等心脏病危险因素。

同样，若患者存在急性意识障碍也应考虑其是否存在代谢异常、感染及使用精神类药物的情况，有无糖尿病和维生素B12缺乏症病史等。

2.SLE的活动性

弥漫性神经精神症状与SLE活动的关联性强于局灶性神经精神症状。

3.循环和脑脊液中的抗体

抗磷脂抗体和局灶性神经精神病学症状、认知能力障碍的关联性最大。Omdal等人发现，抗NR2抗体水平和抑郁、短期记忆及学习能力下降之间有关联性。Yoshio等发现，神经精神症状和脑脊液自身抗体之间的相关性最强。

另一项研究表明，NPSLE患者脑脊液中抗NR2抗体阳性率高。所以检测患者脑脊液中的自身抗体，对NPSLE的诊断很重要。水通道蛋白4是中枢神经系统中最多的水通道蛋白。检测抗水通道蛋白4抗体对疾病的诊断有一定意义。

4.电生理学

脑电图主要用于研究癫痫发作，其中包括脑活动的不对称性、弥漫性紊乱的背景活性和局灶性癫痫放电。一项试验入组1553例患者和207例外周神经病的患者，其中60%患者的电生理异常是由于SLE引起的，70%的患者发现轴突变性的证据，20%的患者存在脱髓鞘的迹象。

5.神经心理评估

由ACR提出的正式的神经心理测验对认知功能的评判非常全面，但由于测试耗时，需要专门的训练且重复性差而在临床使用受限。但还是推荐进行这项测试，且在经过一系列临床治疗后再进行相同测试来检测治疗效果。

6.神经影像学

SLE的病变可涉及灰质和白质，此外也可引起全脑萎缩和区域性脑萎缩。头颅的神经影像学检查可帮助定位颅内异常。然而，除脑梗塞外，大脑的结构变化和SLE的临床神经精神症状之间的相关性很低，因此MRI很难成为诊断SLE神经精神症状进程的手段。

更先进的核磁共振成像方法可对大脑结构异常进行检测，包括磁化传递成像（MTI），弥散加权成像（DWI）和弥散张量成像（DTI）。

MTI测量结合和未结合的氢分子之间的磁化转移（例如，白质和脑脊液之间）。磁化传递是通过在结合分子的减少（如发生脱髓鞘）或增加非结合的分子（如水肿）减少而进行观察。SLE患者存在全脑磁化转移的减少，且在长病程的SLE患者中更具有意义。扩散MRI可研究水分在脑中的扩散情况，这取决于水与大分子和膜的相互作用，从而对组织结构进行评估。

弥散加权成像DWI对识别超急性脑损伤如急性缺血引起的脑卒中等非常有效。弥散张量成像DTI采用了类似的技术在大脑评估神经白质的完整性。PET为脑部功能的诊查的最为客观的影像学方法。单光子发射CT（SPECT）用于分析脑血流和代谢方面非常灵敏。

在SLE患者中，SPECT已经可以分辨可逆性或永久性弥漫性或局灶性神经功能缺损。但这并不是SLE所特有的表现。

磁共振血管造影术MRA可做到无创性脑血流可视化。这一方法的缺点是它不适用于观察小血管的血液流动，而这恰恰是NPSLE最主要的病理类型。

磁共振波谱MRS可测量脑部的化学物质，例如测量确定区域内的N-乙酰，胆碱和肌酸。即使在MRI显示阴性时，N-乙酰水平的下降，也可反映SLE患者的神经元轴突的减少或功能障碍。

功能性磁共振成像（fMRI）测量脑组织脱氧血红蛋白水平的变化，反映了神经元的活动，这可能为脑功能的检测提供了间接的方法。血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）技术，在9例NPSLE患者中，显示在额顶叶活化调用记忆工作相比于RA患者和健康人更强。

这些结果表明神经元适应功能通过外皮层通路以补偿经典路径的功能受损。尽管有其局限性， MRI仍然是在临床实践中最为常规使用的神经影像学方法。

四、神经精神症状的治疗

强调进行全面的临床评估来确定神经精神症状的病因。急性神经精神症状，如急性混乱和癫痫应考虑有无严重的感染或代谢异常。患者的血管性神经精神症状应考虑是否为心血管系统疾病。使用缓解焦虑和抑郁，改善睡眠质量和维持血压的药物都可能加重患者认知功能障碍的症状。根据发病机制来区分NPSLE显得尤为重要。

1.自身免疫介导的炎症性损伤

SLE患者尤其是狼疮性肾炎，需要大剂量皮质激素，硫唑嘌呤，环磷酰胺和霉酚酸酯治疗。NPSLE患者也适用于此法。有研究认为，口服环磷酰胺6个月，硫唑嘌呤维持治疗后患者临床症状明显改善。Barile-Fabris等的研究表明：在32例急性的NPSLE患者中，间歇静脉注射环磷酰胺比静脉注射甲基强的松的疗效好。

在NPSLE患者中，免疫抑制剂联合皮质醇，或使用对症治疗的药物均有效。

2.血管损伤

由于抗磷脂抗体可引起局灶性神经精神症状，通常需要终身抗凝治疗。有抗磷脂综合征的患者必须预防全身性的复发性血栓形成。在两对照研究中，低强度华法林（目标国际标准化比值（INR：2.0〜3.0）和高强度华法林治疗（目标INR>3.0）预防血栓形成的效果无差别。

由于少数患者有动脉血栓形成，最佳目标INR仍有争议。为了预防患者血栓复发，服用抗血小板药物华法林、抗疟药和他汀类药物均有必要。

3.认知功能障碍

应重视非系统性红斑狼疮引起的认知功能障碍，包括失眠、情绪障碍、疲劳等。抗抑郁药，抗惊厥药，降压药等均可诱导可逆性的认知功能障碍。这些症状可以通过改变药物的种类和剂量得到改善。

在安慰剂对照实验中，入组8例存在认知功能障碍的SLE患者，给予0.5mg/kg的强的松治疗，其中5例提高了认知的能力。而使用抗阿尔兹海默症药物并未改善患者症状。由于抗磷脂抗体和认知功能障碍相关，抗磷脂抗体阳性患者应使用抗血小板或抗凝治疗。

使用免疫抑制剂治疗炎症介导的脑损伤同样缺乏有效性的对照试验作为证据。认知康复治疗对提高患者的认知能力有很大帮助。

五、预后

SLE患者的神经精神病症状，只在少量的研究中涉及。这些临床试验普遍在控时间短，或研究仅集中在认知功能等单一神经症状上。有些报道称若患者存在神经精神症状可增加患者的死亡率，而另一些则未提及。

在一项后续研究中，32例在院NPSLE，经过2年的治疗69%神经功能障碍经已大为改善，19%的患者已经趋于稳定。在另一项随访7年的前瞻性调查中，虽然多数人的症状依然存在，但约15％患者的症状得到缓解。

和其他风湿性疾病相似，早期治疗是“机会之窗”，会给NPSLE带来更好的结果。

六、结论

SLE患者的神经精神症状为临床的诊断和治疗带来挑战。分辨SLE和非SLE所致的神经精神症状尤为重要。正确的诊断主要依赖于临床评估和选取适当的检测手段。最新的研究涉及NPSLE的发病机制。治疗方面主要是基于已知的免疫病理学机制经验性用药，或借鉴累及其他系统时的治疗方法。

进一步研究该病的机制和分析NPSLE的临床治疗结果是现下最急迫且必要的。

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