OAZ信号通路可能成为治疗SLE新目标途径

2015-01-04 12:02 来源:丁香园 作者:刘芳
字体大小
- | +

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以多器官受累和大量自身抗体(尤其是抗核抗体)产生为特征的慢性炎性自身免疫病,被认为是自身免疫病的原型。研究者认为,SLE主的要特征表现是B细胞增殖分化异常,SLE患者外周血Olf-1/EBF相关锌指蛋白(OAZ)信号通路的基因呈高表达并伴有自身抗体产生;与健康人相比,SLE患者的骨髓间充质干细胞(MSCs)功能也受到破坏。

鉴于SLE患者的B细胞功能异常与OAZ和MSCs有一定的相关性,南京鼓楼医院冯学兵教授等为评估OAZ及抗核抗体相关的狼疮敏感基因是否会在MSCs调控B细胞期间产生作用进行研究,并进一步探讨了SLE患者MSCs异常调控B细胞的分子基础及治疗SLE的具体机制,文章最近发表在近期的ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY杂志上。

实验分别从正常对照组和SLE组患者的骨髓细胞中提取MSCs,然后分别用OAZ小干扰RNA(siRNA)和无关序列在体外培养细胞(终浓度为5μM),培养箱条件为37℃,5% CO2培养3天后,提取RNA,并通过实时荧光定量PCR法分析OAZ及其下游基因的表达效果。

CCL2蛋白的表达水平通过酶联免疫分析和western-blot确定;通过沉默或过表达诱导(MSCs中转染OAZ基因)两种途径来控制MSCs中OAZ基因的表达。实验用的脾脏细胞来自于6-8周龄C57BL/6 小鼠或18周龄MRL/lpr小鼠,通过与异常(转染OAZ基因)或正常MSCs共培养(模仿MSCs移植疗法)来评估B细胞的增殖分化效果。

研究结果显示,SLE患者MSCs中OAZ基因的表达量显著高于外周血淋巴细胞(P<0.0001),且SLE组OAZ基因的表达量较正常对照组显著上升。

沉默OAZ基因之后,SLE患者体内的MSCs又恢复了抑制B细胞增殖和异常分化的能力,表现为溴脱氧尿苷阳性细胞数量减少(沉默组24.9±1.4% ,SLE组33.9±1.4%,P<0.0001,n=4),CD138+细胞数量减少(沉默组10.4±0.8%,SLE组15.8±0.6%,P<0.0001,n=4);IgG, IgM和ANAs表达量显著降低(P<0.0001)。

OAZ基因被沉默之后,CCL2基因的表达量显著上升;然而,用抗CCL2抗体处理却可以完全抵消掉OAZ基因的沉默效果。通过诱导正常MSCs中OAZ基因过表达后,MSCs丧失了抑制B细胞增殖和异常分化的能力。

以上研究表明,SLE患者体内OAZ基因表达异常上升,CCL2基因与OAZ基因呈负相关。正常MSCs移植治疗或抑制OAZ基因表达可以使SLE患者中受损的骨髓间充质干细胞恢复调控B细胞增殖和异常分化的能力,并可降低SLE患者外周血中OAZ信号通路相关基因表达,同时减低多种细胞因子及ANA水平,推测OAZ信号通路可能是MSC移植治疗SLE的有效机制之一。

因此,应进一步扩大Olf-1/EBF相关锌指蛋白(OAZ)信号通路的研究,为SLE患者提供一种新的治疗途径。

查看信源地址

编辑: 刘芳

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。