近数十年来，神经免疫性疾病领域取得了许多重要进展，抗体介导疾病、累及中枢和外周神经系统免疫性疾病的认识逐渐加深，同时免疫抑制剂在神经系统疾病中的应用也越来越广泛。然而，免疫抑制剂的使用可导致诸多全身系统并发症和不良反应，需引起重视。
近期Semin Neurol发表一篇综述详细阐述了神经免疫性疾病治疗过程中应用免疫抑制剂带来的那些感染性和非感染性并发症，并指导临床工作中应如何有效、安全地使用这些免疫抑制剂及预防并发症的发生。
感染性不良反应
免疫抑制剂治疗可增加原发性感染和潜伏感染的重新激活，潜伏感染包括机会性感染，如卡氏肺孢子菌、乙肝病毒、丙肝病毒、结核菌、带状疱疹病毒及HIV感染。在此，我们回顾下筛选和预防上述病原体感染的方法。
1、卡氏肺孢子菌肺炎
卡氏肺孢子菌肺炎（PJP）是一种潜在的、可威胁生命的真菌感染，主要累及免疫功能低下人群。应用免疫抑制剂是PJP发生的危险因素之一；强的松治疗剂量大于20mg/d，持续时间≥8周可增加PJP发生风险；使用糖皮质激素（GC）及联合使用环磷酰胺（CYC）或其他免疫抑制剂的患者，其PJP发生风险更高；此外，某些特定的免疫疾病类型，如Wegener肉芽肿（GPA）也会增加PJP发生风险。
选择合适药物对预防PJP发生至关重要。目前虽缺少循证医学指南，但所有接受强效免疫抑制剂治疗的患者（包括接受多种免疫抑制剂治疗、接受剂量>20mg/d强的松治疗1个月以上、采用CYC治疗的患者）均应考虑给予预防性治疗PJP；也有学者推荐淋巴细胞减少或GPA患者需接受预防性治疗。
预防性治疗的首选药物为复方甲氧苄胺嘧啶（160mg）/磺胺甲恶唑（800mg），一周三次或每天一次；其还可覆盖其他病原体感染，比如诺卡氏菌和李斯特菌等。对上述药物过敏的患者，可选择氨苯砜（100mg）或阿托伐醌（1500mg/d）。需要注意的是在开始氨苯砜治疗前，需检测患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）水平，G6PD缺陷患者禁用氨苯砜。
2、乙肝病毒感染
乙肝病毒（HBV）感染患者使用免疫抑制剂治疗可加重病情或重新激活病毒，因此所有患者在开始免疫抑制剂治疗前均应完善乙肝病毒筛查。不同感染状态患者其风险有所不同（见表1）。对所有既往感染或慢性感染的患者其筛查内容必须包括：肝功能、HBsAg、HBcIgM和 IgG抗体、HBsAb、 HBV DNA病毒载量。
表1. 乙肝病毒感染血清学标志物与相关风险
HBV进展或重新激活风险取决于使用何种免疫抑制剂治疗：在接受CD20抗体（如利妥昔单抗RTX）和TNF-α抑制剂的患者其风险显著增加；而使用糖皮质激素治疗患者风险相对较低；接受霉酚酸酯（MMF）、甲氨喋呤（MTX）及咪唑硫嘌呤（AZA）治疗的患者HBV重新激活风险较低。对于上述高危患者应严密监测，或预防性给予恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定治疗。
HBV或HCV急性或慢性感染患者应禁用MTX，因其具有肝毒性。急性或慢性HBV感染患者应转诊至肝脏病学专家或感染专家处就诊。最安全的预防方法即在暴露前接种HBV疫苗，这也适用于免疫功能低下的患者。
3、丙肝病毒感染
所有接受长期免疫抑制剂治疗的患者均推荐行丙肝病毒（HCV）筛查，且最好采用HCV血清学检查。目前文献显示Child分级A级的肝脏病变患者可谨慎使用RTX和TNF-α抑制剂；而CYC、MMF、AZA等的安全性尚不清楚。免疫疾病患者使用干扰素α（IFN-α）为主的HCV治疗方案需小心，其可能导致更多的自身免疫性疾病发生。
4、结核病潜伏感染
结核病潜伏感染是结核分枝杆菌的持续性、无症状性感染，采用免疫抑制剂治疗会激活潜伏的结核杆菌（TB）。接受抗TNF-α药物治疗的患者其激活率最高，接受RTX治疗的患者最低。指南推荐在开始任何免疫抑制剂治疗之前都需行TB筛查。其他激活TB的危险因素包括：可增强免疫抑制作用的内科疾病（糖尿病等）、与结核病患者密切接触、疫区居住史及工作或生活在医院附近等。
结核病筛查试验包括：结核菌素皮肤试验（TST）以及干扰素γ释放试验（IGRAs），后者更为敏感，且不会受到卡介苗接种的影响。但两种方法的敏感性均有限，故专家推荐对所有高危人群均应采用这两者方法筛查。两种筛查试验均阳性的患者需行胸部X线检查明确是否有活动性结核。确保没有活动性结核后，在开始免疫抑制剂治疗前还需对潜伏结核菌感染进行治疗。
5、水痘带状疱疹病毒感染
水痘带状疱疹是潜伏在三叉神经背根神经节内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）激活所致。激活VZV的主要因素包括免疫功能低下及使用免疫抑制剂。当准备开始免疫抑制剂治疗前2-4周，所有超过60岁的患者均应给予减毒活疫苗，50-59岁水痘病史阳性患者可考虑给予减毒疫苗治疗。此外，免疫治疗顾问委员会（ACIP）及美国风湿病协会（ACR）均建议对使用低剂量免疫抑制剂且超过60岁的患者采用疫苗治疗，包括小剂量短期糖皮质激素治疗、低剂量MTX或AZA治疗。
6、HIV感染
HIV感染可导致固有免疫和获得免疫功能受损，诱导自身免疫性疾病的发生。近期疾病控制中心（CDC）指南推荐所有就诊患者和所有自身免疫性疾病患者均需行HIV筛查，尤其是在开始免疫抑制剂治疗之前。尽管指南不推荐HIV患者使用免疫抑制剂，近期研究显示这些患者使用免疫抑制剂是安全有效的。
7、进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病（PML）通常在免疫功能低下患者中出现，由于潜伏感染的JC病毒激活所致，血清中检测出JC病毒抗体即可确诊。在采用糖皮质激素、CYC、AZA、MTX、MMF、英夫利昔单抗、RTX以及合并多种免疫抑制剂治疗的患者中均可发生PML，尤其是多发性硬化治疗药物那他珠单抗治疗后PML发生率更高。
研究已明确那他珠单抗治疗后出现PML的危险因素，包括JC病毒血清学阳性、免疫抑制剂使用史及那他珠单抗治疗时间。接受任何免疫抑制剂治疗患者出现无法解释的亚急性神经系统症状时需考虑到PML的可能，完善MRI、脑脊液检查及JC病毒PCR分析等进一步明确。
8、地方性流行病感染
类圆线虫病是由寄生虫类圆线虫感染所致，通常在热带和亚热带地区出现，其可在人体内潜伏十余年。免疫功能低下患者感染可无症状，但如果在体内播散则会出现败血症性休克。所有来自疫区，比如美国西南地区的患者在开始免疫抑制剂治疗前需进行类圆线虫检测。服用伊佛霉素可根除类圆线虫，一次200μg/kg，连续服用两天；或隔两周服用一次，共服两次。
锥虫病是由克氏锥虫所致，主要在美国中部和南部流行。免疫抑制剂可导致该病复发，并出现心肌炎、脑膜脑炎等表现。
9、预防性免疫治疗
指南推荐对自身免疫性疾病患者进行疫苗接种以预防流感及肺炎球菌感染。近期指南建议联合采用两种肺炎球菌疫苗，包括蛋白结合物（PCV13）以及多糖形式疫苗（PPSV23）。接种时间为：开始或接受免疫抑制剂治疗前2周及停止药物治疗后3个月。但采用RTX治疗是个例外，患者需要在治疗前至少4周就接种疫苗，在停止治疗后2-6个月内再次接种。给予免疫抑制剂治疗人群减毒活疫苗是有争议的，因疫苗里的感染性病原体可能致病。
非感染性不良反应
1、糖皮质激素导致的骨质疏松
超生理剂量的糖皮质激素治疗会通过诱导成骨细胞凋亡、抑制骨骼形成、促使骨溶解等方式导致骨质疏松。糖皮质激素导致的骨质疏松（GIOP）不同于其他原因导致的骨质疏松，这些患者中椎骨骨折的发生率高于髋骨骨折。在开始任何剂量糖皮质激素长期治疗（≥3个月）前，应检测患者血压、血脂、快速血糖及25-OH-D3水平，超过40岁的患者，还应行骨密度测定；所有患者均应调整生活方式，包括戒烟限酒、规律锻炼等。长期治疗患者还应给予钙和维生素D3补充剂。
接受低剂量或短期GC治疗的患者可根据危险分层来明确是否需接受药物治疗（表2）。双膦酸盐化合物应作为GIOP预防的一线药物；但育龄期女性的治疗尚无一致共识。间断接受GC治疗患者也没有GIOP预防性指南。每月接受4次及以上静脉大剂量治疗或口服大剂量治疗12个月的患者可考虑给予双磷酸盐治疗。
表2. 糖皮质激素诱导的骨质疏松预防和治疗推荐
2、糖皮质激素诱导的骨坏死
据估计因GC治疗导致的非创伤性骨坏死发生率高达38%，股骨头、膝关节及肱骨头是最常见的受累部位。长期GC治疗或短期大剂量治疗均会导致骨坏死发生风险增高。采用GC治疗的患者如出现持续性关节疼痛或活动受限，需考虑骨坏死的可能。骨坏死的治疗包括限制GC药物使用及转诊至专科医生处行下一步评估和治疗。
3、糖皮质激素和上消化道并发症
GC使用可导致胃炎、溃疡以及上消化道出血等并发症发生风险增加，合用其他抗炎药、既往消化道溃疡病史及强的松总剂量超过1000mg或治疗时间超过3个月均可导致风险升高。对于这些高危患者，需给予质子泵抑制剂预防性治疗。此外，高龄和伴消化道炎性病变的患者也应预防性用药。
4、TNF-α抑制剂和脱髓鞘疾病
研究表明抗TNF-α治疗与脱髓鞘或其他白质病变相关，既往多发性硬化（MS）和视神经炎病史患者应禁用，MS家族史患者应慎用。接受TNF-α抑制剂治疗的患者如出现提示脱髓鞘的症状或体征时，应立即停用，并行进一步评估。
5、恶性肿瘤
一些免疫抑制剂的使用可增加恶性肿瘤发生风险，也许CYC是最常见的致癌性药物，其可能导致膀胱癌、皮肤癌、造血系统肿瘤及其他实体肿瘤的发生，其中膀胱癌最为常见。减少膀胱毒性的重要措施为充分补液及治疗剂量低于30mg，静脉输注CYC治疗其毒性作用略低。而且CYC停药之后数年膀胱癌以及其他恶性肿瘤发生风险仍可持续存在。
CYC治疗人群行膀胱癌筛查包括：每隔3-6个月行尿常规检查以筛查血尿，出现非肾小球性血尿患者应进一步行膀胱镜检排除膀胱癌；初次评估阴性的患者，3年内每隔6-12个月均应复查尿常规和尿细胞学检查。
目前文献显示TNF-α抑制剂治疗可增加黑色素瘤发生风险，因此推荐定期行皮肤学检查。咪唑硫嘌呤可能增加癌症发生风险，尤其是淋巴瘤，肾移植或类风湿关节炎患者发生风险最高。
6、环磷酰胺和性腺毒性
已知CYC具有性腺毒性，可能导致女性卵巢早衰、影响男性精子形成、减少睾酮分泌、导致永久性不育症。所有育龄期并有生育需求的女性在进行CYC治疗前应咨询内分泌医生，并进行评估。CYC治疗期间采用性腺抑制疗法或可降低卵巢早衰风险；男性性腺功能低下可给予肌肉注射睾酮治疗。
实验室筛查及监测
推荐所有患者在开始免疫抑制剂治疗之前均完善基础实验室检查，包括HIV、潜伏TB、病毒性肝炎、全血细胞、血肌酐及肝功能检测等。在AZA治疗前，还应检测5-巯基嘌呤-甲基转移酶（TPMT），该酶可使AZA失活。其他常规检测指标应根据各种药物的毒性作用而定（见表3）。
表3. 免疫抑制剂使用时筛查及监测指标
骨髓抑制作用是所有免疫抑制剂均可发生的不良反应，尤其是CYC、MTX、AZA以及MMF等，应常规监测全血细胞水平。免疫抑制剂肾毒性并不是很常见，但对于接受CYC、MTX及MMF的患者需定期监测。MTX、TNF-α抑制剂以及MMF可能存在潜在肝毒性，需定期检查肝酶水平。
其他筛查：MTX具有肺毒性，通常表现为过敏性肺炎，因此在开始使用前推荐进行基线胸片检查；此外，如果出现肉芽肿样改变提示可能存在潜伏TB感染。
静脉免疫球蛋白治疗
尽管通常认为静脉免疫球蛋白（IVIg）治疗是安全的，但过敏反应、迟发性血栓栓塞事件及急性肾衰是最大的隐患。其他少见的迟发性不良反应包括各种形式的神经毒性、皮肤毒性、造血系统毒性；此外输注容量超负荷也会加重心衰。IgA缺乏患者可能出现IgA抗体，应输注去IgA的球蛋白，并提前给予抗过敏药物，NSAID以及抗组胺类药物有助于缓解轻度不良反应。
考虑给予患者IVIg治疗时，应评估其出现迟发性不良反应风险，尤其是年龄、合并症、使用肾毒性药物、既往肾脏病史及心血管危险因素等。心衰风险高的患者应密切监测血流动力学变化。所有患者在输注前，均应评估肾功能，包括尿量、血尿素氮及血肌酐水平。
结论
每种免疫抑制剂都有其独特的安全性特征。在开始免疫抑制剂治疗前需要充分评估其风险和获益，并给予合适的预防措施，治疗期间和治疗后均行严密监测。目前还需要开展相应的临床研究以评估免疫抑制剂使用风险和不良反应，以及预防措施的有效性；并建立风险分层评估体系，开发新的生物标志物指导个体化评估。
