血栓性血小板减少性紫癜-溶血尿毒综合征（TTP-HUS）是一种以肾功能衰竭、微血管性溶血性贫血、血小板减少、发热、伴或不伴神经系统损害为特点的罕见疾病。
TTP和HUS是难治性血栓性微血管病（TMA）的一部分。TTP通常是特发性的，但可能继发于药物，感染，恶心肿瘤，妊娠和自身免疫性疾病（如SLE）。
来自美国肯塔基大学医学院的EI-Husseini等在本月AJKD杂志上报道了一例SLE合并TMA病例。让我们一起来学习一下该病例诊治过程中的经验吧。
病史介绍
1、一位24岁非洲裔美国女性患者在诊断SLE的5年后出现蛋白尿。
在最初诊断时，她的抗核抗体（ANA）、抗dsDNA、抗SSA和抗核糖体蛋白检测均阳性。从那时起，她即开始接受羟氯喹治疗。当出现蛋白尿后她进行了肾活检，病理结果提示Ⅴ型狼疮性肾炎（LN），遂开始强的松联合骁悉（MMF）治疗。
2、在最初诊断SLE的8年后，患者因LN复燃入院治疗。
血清补体C3和C4水平降低，ANA和dsDNA检测均阳性。狼疮抗凝物，抗磷脂抗体-IgM和IgG均阴性。重复肾活检显示LN（Ⅲ+Ⅴ型）伴有细胞性新月体（图1）。每日强的松的剂量增加至60mg。
图1. （A）节段性细胞性新月体和肾小球基底膜碎片（放大40倍）；（B）上皮下免疫复合物沉积（电镜，放大1200倍）
6周后，患者出现贫血，血小板减少，急性肾损伤，蛋白尿和高血压恶化。外周血涂片与微血管性溶血性贫血相一致，狼疮抗凝物，dsDNA抗体和抗Scl-70抗体均阴性。
又进行了一次肾活检。光镜下活检标本显示为LN（Ⅲ+Ⅴ型）伴有细胞性新月体和肾小球系膜溶解，纤维蛋白血栓和小动脉纤维素样坏死，提示TMA（图2）。免疫荧光显示系膜区和毛细血管襻满堂亮，电镜提示电子致密物沉积在系膜区和上皮下。
图2.（A）系膜溶解（黑箭头）（HE染色，放大20倍）；（B）肾小球血管极的纤维素血栓（黑箭头）和纤维素样坏死（白箭头）（HE染色，放大40倍）
直接抗球蛋白试验阴性，未检测到抗磷脂抗体。PCR未检测到细小病毒B19的DNA。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性在正常范围内，而ADAMTS13（血管性假血友病因子蛋白酶）活性虽然低于正常，但是与经典的TTP不一致。外周血单核细胞的膜辅助因子蛋白的血清补体H因子和I因子水平在正常范围内。
开始予以每月环磷酰胺（CTX）静脉冲击1次连续6个月的治疗方案。由于不能排除TTP，立即开始血浆置换和大剂量甲强龙冲击治疗。由于没有显著的临床或实验室反应，在治疗8次后停止了血浆置换。
3、在入院后的第33天，患者接受了起始的2剂脑膜炎球菌结合疫苗注射，接下来接受了预防性青霉素Ⅴ治疗。4天后，患者开始每2周接受一次1200mg依库珠单抗静脉注射治疗。在开始依库珠单抗治疗的2周后，患者的血肌酐水平从峰值的4.92mg/dL降至2.92mg/dL（相对应的eGFR分别为12ml/min/1.73m2和24ml/min/1.73m2），血红蛋白、红细胞比容和血小板计数也有所改善（表1）。
4、但是在入院的第62天，患者血肌酐水平又升至5.07mg/dL，并且可能由于急性肺水肿出现急性低氧性呼吸衰竭。接下来的6天里对患者进行了持续性肾脏替代治疗（CRRT），此后又进行间隙性血液透析1周。在入院后的第79天患者出院，在门诊随访。
5、接下来的10个月里患者又反复住院3次。第一次再入院发生在出院后的1个月后，由于急性胰腺炎住了5天。第二次发生在出院后的3个月后，由于腹泻住了一晚。第三次发生在出院后的4个月后，由于肺炎住了3天。
6、她完成了6个月的依库珠单抗治疗（1200mg/次，每隔2周1次），接下来又随访了6个月。至随访结束，患者的血肌酐水平是1.6mg/dL（eGFR是47 ml/min/1.73m2），点尿尿蛋白/肌酐比值是1.6mg/mg，血小板计数和血红蛋白水平稳定，没有溶血的证据，C3和C4水平保持在正常范围内（表1）。
表1. 依库珠单抗治疗前后各实验指标改变情况。
病例讨论
TTP和HUS是TMA的一部分。TTP通常是特发性的，但可能继发于药物，感染，恶心肿瘤，妊娠和自身免疫性疾病（如SLE）。
补体抑制剂越来越多的用于治疗许多补体激活的疾病，包括aHUS。在多达70%的aHUS患者中发现存在补体替代途径功能失调。依库珠单抗是完全人源化的单克隆抗体，通过高特异性高亲和力的结合补体C5阻止膜攻击复合物的形成，因此，它能抑制补体介导的血管内溶血。2011年美国和欧洲批准依库利珠单抗用于治疗成人和儿童aHUS。
在这个病例中，ADAMTS13活性与TTP的诊断不一致。此外，患者没有中枢神经系统表现，因此，该患者很可能是由LN所引起的aHUS。
有研究在37例aHUS的患者中评价了依库珠单抗的治疗反应。依库珠单抗与血小板计数改善，TMA相关的治疗措施需要减少，时间依赖的肾功能改善和临床预后改善有关。但是该研究中的aHUS没有一个是与SLE有关的。
还有研究报道了依库利珠单抗在一例肾移植术后复发性，爆发性和抵抗性TMA患者中的应用获益。在aHUS中，依库珠单抗能改善肾移植的预后，使依赖血浆置换的患者最终能停止这一治疗。值得注意的是，有些伴有血栓调节蛋白基因突变的aHUS患者即使使用依库珠单抗也很难治疗。
这一病例显示依库珠单抗能有效控制SLE患者的TMA。有必要在SLE伴急性TMA的患者中进行一项随机，对照，多中心的临床试验来进一步评价依库利珠单抗和血浆置换的有效性和安全性。
