韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。韦格纳肉芽肿通常以肺组织和鼻黏膜的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为肺部病变等全身多组织、多脏器受损。肺部受累是韦格纳肉芽肿的一个重要特征，影像学征象复杂多样，与其他肺部结节鉴别时无显著特异性。在韦格纳肉芽肿早期诊断中，血清学检查中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）结合胸部的CT扫描通常被作为诊断的重要依据。2010年起我科收治了1例以右肺多发结节为表现的韦格纳肉芽肿患者，经过1年多随访，最终确诊为韦格纳肉芽肿合并肺鳞癌。其中诊断过程反复曲折，现将该患者的临床表现、CT等报告如下。
临床资料 患者男性，71岁。最初于2009年因“咳嗽、咳痰5个月余”至我院就诊，胸部CT示两肺间质性病变（图1），同时血抗中性粒细胞胞浆抗体靶抗原（PR3-ANCA）阳性，查24 h尿蛋白44 mg，多次检查尿常规均无蛋白尿和血尿。肾功能正常，P-ANCA阴性，C-ANCA阴性，ANA、ENA、DS-DNA均呈阴性。上颌窦CT示上颌窦炎。B超提示左肾囊肿。诊断为韦格纳肉芽肿，间质性肺炎。住院期间给予泼尼松30mg/d治疗后好转出院。出院后一直服用泼尼松10mg/d维持治疗。
2010年3月16日患者因“肺部感染”在我科住院治疗，住院期间行胸部CT检查发现右下肺阴影（膈顶，图2），癌胚抗原（CEA） 15 ng/mL，经抗炎治疗后病情好转出院。门诊随访，于2010年5月再次行胸部CT检查，提示右下肺阴影较前无明显改变（图3）。门诊随访2个月后，于2010年7月患者因活动后胸闷气急加重再次人院治疗。PR3-ANCA滴度39.3.予静脉甲基泼尼松龙40mg/d，3d冲击治疗后改口服后症状好转。但胸部CT检查后发现右肺下肺膈顶结节较前有所增大，同时右下叶基底段可见一新发结节样病变（图4）。同时查CEA11.67 ng/mL。后行PET-CT示右肺下叶膈顶可见1枚直径1.8 cm结节影，边缘毛糙，放射性摄取增高，恶性肿瘤不排除。
由于患者有间质性肺病基础，肺功能下降，无法耐受胸腔镜、支气管镜等明确病理。另外，患者因长期口服激素，故予诊断性抗真菌治疗以排除真菌感染。后予大扶康100 mL/d，静脉滴注5d后改口服。真菌治疗后病灶无吸收表现。
后行CT定位下右下肺肿块穿刺活检（图5和图6），病理提示：非小细胞肺癌，倾向于鳞癌。最终手术病理确诊为鳞癌。
图1 2009年4月20日CT检查示两中下肺多发小结节，两肺纹理增粗紊乱，可见弥漫大小不等的囊状气腔，呈蜂窝状改变。两侧胸膜增厚
图2 2010年3月17日CT检查示两中下肺多发小结节，右下胸膜增厚；右下肺横膈上方浅分叶状结节灶
图3 2010年5月5日CT检查示右下肺横膈上方浅轻前略有增大
图4 2010年12月20日CT检查示右下肺横膈上方浅较前增大
图5 2011年1月5日CT检查示右下肺横膈上方浅较前增大明显，周围见长短不一毛刺，以短毛刺为主（穿刺前）
图6 2011年1月5日对右下肺肿块进行CT引导下经皮肺穿刺
讨论 韦格纳肉芽肿是一种全身进行性坏死性血管炎，主要引起肺、鼻窭和肾脏损害。发病原因和机制尚不清楚，多认为本病是一种由感染、环境及细胞免疫诸多因素共同作用所致的自身免疫性疾病。ANCA测定、肺部CT扫描、肾活检有助于诊断。肺部受累是韦格纳肉芽肿的基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血及胸膜炎是最常见的症状。约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影。但在肺部结节的诊断过程中，韦格纳肉芽肿的影像学与其他肺部结节鉴别时无显著特异性。韦格纳肉芽肿合并其他肿瘤时，多以血液系统淋巴瘤等为常见，但在肺部同时出现实体肿瘤以及血管炎病变实属罕见。
此患者病程较长，2年前由于呼吸道症状就诊，结合胸部CT影像学表现及PR3-ANCA阳性（滴度39.3），以及口服激素治疗有效等，韦格纳肉芽肿诊断依据充分。但在随访过程中，右下肺出现结节，影像学表现为分叶状肿块，后期肿块进行性增大明显，周围出现长短不一毛刺，以短毛刺为主，肿块内有数个小泡状透亮区。最终穿刺细胞学及手术病理均提示肺鳞癌合并韦格纳肉芽肿，得以最终确诊。
此患者诊断为韦格纳肉芽肿和肺鳞癌，但两者究竟为简单的合并存在，还是有关联的继发？
近年来，越来越多的研究最示自身免疫性疾病患者恶性肿瘤的发生率明显升高。韦格纳肉芽肿患者中，其膀胱肿瘤、皮肤鳞癌、血液系统恶性肿瘤、直肠鳞癌发生率较正常健康人群明显升高。在肺癌中，其他一些自身免疫性疾病发生率明显升高，如原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
自身免疫性疾病易合并恶性肿瘤的机制目前尚不十分明了，免疫功能紊乱可能与自身免疫性疾病合并恶性肿瘤有关，自身免疫性疾病因为机体存在细胞及体液免疫功能紊乱，从而也失去了机体淋巴系统对肿瘤细胞的监视作用。既往研究认为人类Th细胞存在Th1，Th2两个不同的功能亚群，机体内Th1/Th2两个亚群相互拈抗，任一亚群可以遏制另一个亚群的增殖及功能发挥，因此维持着正常机体内Th1/Th2两个亚群的动态平衡。当Th1/Th2细胞的平衡失调，即所谓的Th1/Th2漂移，会导致机体免疫调节功能的紊乱。研究证实带瘤机体Th1/Th2细胞因子谱型发生显著变化。表现为Th1相关细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12）下降，Th2相关细胞因子（TGF-β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等）上升。Th2型细胞冈子优势状态导致肿瘤逃逸免疫监视和免疫攻击，而行使抗肿瘤作用的Th1细胞因子则受到抑制。已有报道非小细胞肺癌等多种肿瘤与Th1/Th2漂移密切相关，且与肿瘤的恶性程度呈正相关。韦格纳肉芽肿与T细胞分泌IFN-γ、IL-4异常有关。我们注意到患者在发现右下肺肿块后早期增大似不明显，到后期进行性增大。是否存在这样的可能，在肿瘤早期的免疫微环境中，IFN-γ等各种细胞因子的变化在一定程度上起到了抑制早期肿瘤发展的作用，而后期随着肿瘤负荷的增高这种牵制效应随之弱化。
另外，免疫抑制剂的应用也是自身免疫性疾病容易合并恶性肿瘤的原因。免疫抑制剂是治疗风湿病的常用药物，大部分自身免疫性疾病患者均有应用免疫抑制剂，部分患者甚至应用两种或两种以上的免疫抑制剂。既往对于韦格纳肉芽肿合并膀胱肿瘤、皮肤鳞癌、血液系统恶性肿瘤的研究也认为这些恶性肿瘤的发生与大量使用的免疫抑制剂直接相关。例如在膀胱以及血液系统恶性肿瘤的发生率升高与环磷酰胺的使用有关。皮肤鳞癌的发生与医源性免疫抑制有关。但另一方面，目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在2年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或肾功能衰蝎。而经激素和免疫抑制剂治疗后，韦格纳肉芽肿的预后明显改善。资料显示有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。本例患者在治疗中主要以激素泼尼松10-40mg/d控制为主，但未使用免疫抑制剂。本病例中患者使用激素免疫抑制治疗后症状好转。在临床上，当面对韦格纳肉芽肿合并恶性肿瘤患者时，治疗上究竟如何取舍，是否应该早期使用大剂量激素及免疫抑制剂控制血管炎发展，或是在剂量上酌量减少，其剂量与使用时机的把握值得思考。
值得注意的是，许多恶性肿瘤早期以风湿症状为突出表现，而这些风湿症状与原发性的风湿疾病较难鉴别。恶性肿瘤常见的风湿性表现有：多关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、副肿瘤血管炎、增生性骨关节炎等。对于副肿瘤风湿综合征其发病机制被认为与肿瘤细胞释放体液因子或抗原诱发抗体或致敏淋巴细胞对正常组织发生交叉反应有关。其中对于大多数患者而言，随着疾病病情进展，使用糖皮质激素和免疫制剂疗效不佳。本例患者早期存在较为明显的呼吸道症状及肺部影像学改变，激素治疗后改善，韦格纳肉芽肿诊断证据充分。但我们注意到患者在右下肺肿块逐渐增大过程中，其呼吸道症状似有再次加重的过程，是否是恶性肿瘤早期风湿症状与原本存在的韦格纳肉芽肿所致间质性肺炎叠加所致。这种叠加效应往往会加重临床医生对真实病情的判断，导致更大剂量免疫抑制剂的应用加重免疫环境的失控。
总之，在韦格纳肉芽肿患者肺部肿块表现为进行性增大时应及早想到伴发其他恶性肿瘤可能。韦格纳肉芽肿的病情进展可能与肺癌等其他恶性肿瘤过程互相影响。在肺部结节的诊断过程中，不仅应区分形似韦格纳肉芽肿的恶性肿瘤，更应考虑到两者的共存。在通过对本例的分析，应在临床工作中避免造成漏诊、误诊。
