临床上常见到抗磷脂综合征患者在肝素抗凝治疗过程种出现血小板减少，这种情况应该如何处理，是停用抗凝治疗还是继续抗凝是个临床难题。本次讲座主要针对抗磷脂综合征合并血小板减少的诊治问题进行分析。
APS 合并血小板减少的发生情况
APS 中血小板减少的发生率 20-44%。合并 SLE 的 APS 较原发性 APS 血小板减少的发生率高 (43 vs 21%)。APS 合并血小板减少通常程度较轻（多在 5 万以上），严重血小板减少 ( < 5 万) 见于约 5% 的患者，需警惕合并 DIC，TTP，或 CAPS。
APS 合并血小板减少的临床意义？出血 or 血栓？
研究显示血小板减少与 APS 的产科表现，静脉和/或动脉血栓，心肌梗死，和瓣膜赘生物无相关性；而心脏瓣膜增厚，网状青斑，皮肤溃疡，舞蹈病的发生率在 APS 合并血小板减少的患者中更高。另一项研究中，23.4 % 的 APS 患者发生血小板减少，与其他临床表现无相关性。
SLE 合并 aPL 或 LA 阳性者中，血小板减少发生率达 36%，在这些患者中，血小板减少与动脉血栓相关。来自 Italian Registry of Antiphospholipid Antibodies(IR-APA) 的数据显示血小板正常组血栓发生率 40%，50–100×10^9/L 的 APS 患者，血栓并发症的发生率 32 %；血小板低于 50×10^9/L 的 APS 患者中，血栓发生率为 9%；出血的发生率只有 1%。可见，APS 合并血小板减少的患者血栓风险高于出血风险。
APS 合并血小板减少的可能机制？
1、血小板活化和破坏：(a) 免疫介导 (aPL 相关，继发 ITP)；(b) 血栓性微血管病 (CAPS, HELLP 综合征， HUS，TTP)；(c) 药物诱导 (例如肝素)。
2、血小板生成降低：(a) 噬血细胞综合征；(b) 骨髓坏死。
3、血小板池增加（脾功能亢进）。
4、假性血小板减少。其中免疫介导是 APS 合并血小板减少的最主要机制。最初认为 aPL 结合后导致血小板被网状内皮系统破坏，后来的研究发现抗β2 GPI-β2 GPI 复合物与血小板膜受体结合进而促进血小板活化和聚集，aPL 刺激后血小板膜糖蛋白 (GP), GPIIb/III 表达增加。
APS 合并血小板减少的患者有针对 GP(GPIIb/IIIa, GPIb/IX, GPIa/IIa, GPIV) 的抗体，阳性率 40–70%，APS 合并严重血小板减少与抗血小板 GP 抗体相关，这些抗体在未合并血小板减少的患者中只有 10%。免疫抑制治疗可以降低抗血小板抗体水平，提升血小板数量，但是不降低 aPL 水平，提示在一些 APS 患者中存在继发性免疫性血小板减少。
APS 肝素抗凝治疗过程中血小板减少该怎么办？
首先应明确是肝素诱导的血小板减少还是疾病本身所致。肝素诱导血小板减少（HIT）是在应用肝素治疗后出现的血小板下降，是一种肝素诱导的免疫反应。约 2 % 接受肝素治疗的患者可以发生 HIT，35 % 的 HIT 患者发生血栓，其中普通肝素的发生率为 3%，低分子肝素的发生率约为 0.2%。
肝素诱导性血小板减少症可能与免疫机制有关，部分患者体内可以出现一种特异性抗体 IgG，该抗体可以与肝素-PF4(血小板 4 因子) 复合物结合，PF4 又称「肝素结合阳离子蛋白」。由血小板α颗粒分泌，然后结合于血小板和内皮细胞表面。由血小板α颗粒分泌，然后结合于血小板和内皮细胞表面。抗体-肝素-PF4 形成 1 个 3 分子复合物，再与血小板表面的 Fc 受体结合，免疫复合物可以激活血小板，产生促凝物质，是肝素诱导性血小板减少症伴发血栓并发症的可能机制。
HIT 的临床表现包括血小板数量下降 (> 50%)；通常 50,000 - 80,000 /mm ；小于 5% 的患者血小板小于 20000/mm；通常发生在应用肝素后 5-14 天 ；与肝素应用的剂量和给药途径无关；发生动静脉血栓形成的风险高，出血少见。
4T 评分低风险者 (0～3 分)；4T 评分中度风险者 (4～5 分)；4T 评分高度风险者 (6～8 分)。
HIT 的治疗：停用一切形式的肝素，改用直接凝血酶抑制剂如阿加曲班 (asgatroban)、来匹卢定 (lepirudin)、比伐卢定 (bivalirudin) 或者该用肝素类物质如磺达葵肝素。
预防血栓形成：可以给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。如使用华法林治疗 HIT 相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。HIT 患者出血情况少见，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险，应避免输血小板。
APS 合并 HIT 临床上非常少见。LMWH 引起孕妇发生 HIT 的几率小，在 3 项研究中 1167 例接受 LMWH 的孕妇只有 1 例发生 HIT。Greer 报道 2777 例接受 LMWH 治疗的孕妇无 1 例发生。当 APS 孕妇出现血小板减少，难以与 HIT 鉴别时，如果患者无明显的出血倾向，建议停用低分子肝素，换用足量的非肝素类抗凝药，同时给予激素+IVIG 治疗。
APS 合并血小板减少的治疗
主要参照 ITP 治疗方案，糖皮质激素作为 APS 相关 ITP 的一线治疗，通常口服强的松 1 - 2 mg/kg/day。激素治疗无效或不能耐受激素治疗者可以应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤或环磷酰胺。IVIg 用于有威胁生命的出血或者需要尽快提升血小板数量时。难治性病例可以行脾脏切除，利妥昔单抗。血浆置换可用于 CAPS 的治疗。TPO 受体激动剂，可能增加 APS 患者血栓风险，应慎用。
APS 合并血小板减少的抗凝治疗：APS 患者中，血小板减少并不降低血栓风险。对于具有血管病危险因素或 LA 阳性的 APS 合并血小板减少的患者，有必要应用阿司匹林和羟氯喹预防血栓。当患者同时存在血栓以及血小板减少导致的出血事件时，建议联合激素治疗，并在血小板达到 3-5 万以上后联合抗凝治疗。
总之，血小板减少是 APS 常见的表现；尚无针对 APS 相关血小板减少的治疗指南，治疗与 ITP 相似；APS 合并血小板减少仍有血栓风险，而出血少见；APS 合并血小板减少并非抗凝禁忌。
讲者及整理：赵金霞
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