本文由北京大学第三医院金银姬整理自北京大学人民医院苏茵教授在第六届全国疑难重症风湿病学术会议上的发言。
病历摘要
患者女性，50 岁，反复多关节肿痛 7 年，活动后气短伴耳廓部分脱落 1 年入院。
现病史：反复对称性多关节肿痛，以双手小关节为主；伴关节畸形，甲周、指端、掌部血管炎样皮疹，皮肤瘀斑；鼻部遇冷刺激变紫，双耳廓部分坏死脱落。查体：双侧耳廓外侧上端部分脱落，近耳垂处耳廓外侧部分干固皱缩；指甲周、指端、手掌散在点状暗红色丘疹，压制不褪色，双手多关节肿、变形，握拳受限。双侧大腿散在暗褐色瘀斑。
实验室检查：CRP 13.60 mg/L、Kappa 轻链 2240 mg/dL、抗人球广谱：2+、 IgG 2+、Hb 65 g/L、血尿 M 蛋白 (-)。自身抗体谱：抗 dsDNA 抗体、核糖体抗体、类风湿因子、抗 CCP 抗体、狼疮抗凝血因子、抗磷脂抗体、ANCA 均阴性。
影像学检查：心电图示：窦性心律，频发室性早搏。超声心动图：二尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压 42 mmHg。胸部 CT：右肺下叶背段胸膜下结节影，考虑良性病变；双肺散在陈旧病变，双侧胸膜及叶间裂多发增厚粘连。鼻窦 CT：双侧筛窦、上颌窦炎。骨显像：全身骨显像未见明显恶性病变征象。双侧腕关节、部分指间关节及掌指关节血运代谢轻度增强灶，符合关节炎表现。
诊断思路：多关节炎，类风湿关节炎？支持点：中年女性、慢性病程（7 年）；对称性多关节炎、手 PIP、MCP 受累。不支持点：关节 X 线：不典型改变。RA 特异性自身抗体：阴性。进一步完善冷球蛋白试验（+）。
患者有关节炎、冷球蛋白血症，进一步完善骨髓检查结果：骨髓涂片：浆细胞比例增高。骨髓活检提示：骨髓增生性改变白血病免疫分型单抗：CD38st+CD138+细胞占 2.45%。不表达 CD13、CD28、CD20、CD22、CD123 为异常克隆性浆细胞。染色体核型分析 (Fish)、外周血涂片未见异常。
浆细胞增生可分为以下三种：1）恶性浆细胞增生：骨髓瘤、巨球蛋白血症，临床多有明显症状。2）特发性浆细胞增多症：为良性单克隆免疫球蛋白增多症，病因不明，多成良性过程，极少数可转为恶性增生；3）反应性增多症：继发于其他疾病。上述三类中前二类只占少数，而反应性浆细胞增多占大多数。进一步复查 M 蛋白鉴定（血、尿）：IgG Kappa（+）。多发性骨髓瘤可发生 RA 样骨破坏或冷球蛋白血症性血管炎。
冷球蛋白血症性血管炎的病因、临床特征及诊治
与冷球蛋白相关以皮肤血管炎为主要表现的免疫复合物小血管炎之一。多发生于中年女性。分为原发性、继发性和家族性三种。1933 年，Wintrobe 等首先在一例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种遇冷沉淀、温暖后又溶解的蛋白质。1947 年，Lerner 等命名其为冷球蛋白。
1. 病因
自身免疫性疾病、感染 (HCV 最常见)、血液系统肿瘤 (淋巴瘤、骨髓瘤)、特发性 (10%)。
2. 发病机制
HCV 感染最为常见，HCV 感染导致混合型冷球蛋白血症 (II、III 型)。两大机制：（1）冷球蛋白微循环沉积；（2）免疫复合物介导的血管炎症。小血管炎的临床特征：紫癜、水疱性病变、荨麻疹、皮肤坏死性肉芽肿、线状出血、肾小球肾炎、肺泡出血、葡萄膜炎/巩膜外层炎/巩膜炎。冷球蛋白血症性血管炎。
3. 临床特征
紫癜样皮疹、雷诺现象；肢端缺血；非侵蚀性关节炎，遇冷后加重；神经系统：70-80% 出现周围神经病变（由血管炎引起）；呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、胸膜炎、小气道病变；肾脏表现：临床：单纯性蛋白尿/血尿，肾炎/病综合征及急性肾损伤不常见；
4. 实验室特点
急性时相反应物升高，球蛋白水平升高 IgA/G/M，单克隆 IgM(I 型)，总补体及 C4、C2、C1q 降低，C3 正常，RF 可以高滴度，ANA 也可以阳性，血液粘滞度升高。冷球蛋白的检测在临床应用中比较受限：（1）检测时间长，（2）标本采集缺乏统一的标准：在血清分离前样本温都应维持在 37 度；（3）冷球蛋白含量高低与临床症状不平行，各实验室的参考范围也不尽相同。
5. 冷球蛋白的分类
6. 病理特点：白细胞破碎性血管炎；膜增殖性肾小球肾炎；在肾小球肾炎背景下，小血管中透明血栓形成；中-小血管的坏死性血管炎。电镜检查特征：纤维样，2030nm 微管，内皮下及毛细血管腔沉积。冷球蛋白血症病理学特点：皮肤：白细胞碎裂性血管炎；神经：缺血性神经病、冷球蛋白沉积性病变；肝脏：汇管区炎细胞浸润；肾脏：免疫复合物介导肾小球肾炎及血管炎。
冷球蛋白血症肾损害：（1）肾小球肾炎：膜增生性肾小球肾炎（最常见），不典型膜性肾病，毛细血管内增生性肾小球肾炎，局灶增生性或局灶增生坏死性肾小球肾炎。（2）小动脉炎：坏死性，肉芽肿性血管炎。MPGN 的基本病理特征：系膜细胞和基质弥漫增生及插入，伴内皮细胞增生；基底膜增厚伴双轨征；结节分叶状改变。
冷球蛋白血症相关 MPGN 病理特点：（1）伴肾小球毛细血管腔内细胞增生和浸润：单核细胞（CD68+）为主的浸润，伴少量中性白细胞浸润。（2）大量嗜复红蛋白沉积：肾小球内皮下大量免疫复合物沉积，微血栓（透明血栓）形成。（3）小血管炎：血管壁伴免疫复合物沉积，纤维素样坏死及肉芽肿结构。免疫荧光检查（IF）：肾组织沉积的免疫球蛋白种类和血冷球蛋白的成分相一致。电镜（EM）超微结构特点：（1）冷球蛋白沉积于肾脏组织形成各种有形结构/结晶（2）单核/巨噬细胞浸润，溶酶体增多。
7. 冷球蛋白血症血管炎的诊断
( 1）问卷内容：以下至少满足两个：是否记得皮肤上有过一处或多处小红点，尤其是下肢皮肤？曾有过远端肢体红点小时候遗留褐色色素沉着？是否曾由医生诊断为病毒性肝炎？
( 2）临床表现：以下 4 项至少满足 3 项（现在或过去）全身症状：疲劳、低烧（＞37℃～37.9℃，10 天，无诱因）；发烧（＞38℃，无诱因）；纤维肌痛；关节表现：关节痛、关节炎；血管表现：紫癜；皮肤溃疡；坏死性血管炎；高粘滞综合征；雷诺现象；神经表现：外周神经病变；颅神经改变；血管中枢神经改变；
( 3）实验室指标：以下 3 项至少满足 2 项（目前）：血清 C4 降低；血清 RF（+）；血清 M（+）。
三项（问卷、临床、实验室）中至少两项阳性可满足诊断。冷球蛋白血管炎肾小球肾炎的诊断：临床表现：皮肤紫癜、雷诺氏症、肾小球肾炎、周围神经病、指端缺血、皮肤坏死性溃疡。实验室检查：冷球蛋白阳性、RF 增高、低补体血症、单克隆 r 球蛋白血症；病理特点：MPGN、大量沉积物、微血栓、电镜：沉积物形成有形结构、皮肤白细胞碎裂性血管炎。血冷球蛋白检查是金标准；电镜超微结构检查具有重要诊断价值；免疫荧光检查有助于区别类型，提示病因。
8. 北大人民医院的研究
冷球蛋白阳性自身免疫病患者的临床及实验室特征分析。收集 2010.4～2014.5 病例；怀疑冷球蛋白血症并进行检测患者。冷球蛋白检测患者的临床资料 227 例，其中血清冷球蛋白阳性患者：58 例。
结果示：1）自身免疫病合并冷球蛋白血症：女性患者多见，具有更显著的 RF 升高、补体降低表现，特异性自身抗体对诊断的提示意义。2）SLE 继发冷球蛋白血症：肾损害发生率显著增高，某些抗体阳性率提高：anti-RNP、ACL。3）SS 继发冷球蛋白血症：IgM 显著升高，或与 SLE 涉及不同的冷球蛋白类型及疾病转归。
9. 冷球蛋白血症性血管炎的治疗
CV 仅皮肤侵及（40%～45%）：抗病毒和/或糖皮质激素；CV 合并器官损伤（20%～30%）：抗病毒+B 细胞单克隆单抗+糖皮质激素；CV 合并非霍奇金 B 细胞淋巴瘤（7%～12%）：抗病毒+B 细胞单克隆单抗治疗和/或化疗；急进性 CV（2%～5%）：急进期：血浆置换+B 细胞单克隆单抗+糖皮质激素和/ 或 CTX 缓解期：抗病毒；临床无症状 CV（25%～30%）：临床观察，无需抗病毒治疗。
10. 冷球蛋白血症性血管炎预后
淋巴瘤风险：1）可能是自身免疫性疾病想肿瘤转化的状态。2）5%～22% 的混合型冷球蛋白血症患者出现 B 淋巴瘤。3）B 细胞淋巴瘤可在疾病的 10 年内出现。4）免疫球蛋白水平的降低预示可能淋巴瘤的转化风险的增加。不良预后因素：年龄大于 50 岁；皮肤紫癜；脾大；HCV 感染可能性大；C3 低于 0.54 g/L；肌酐高于 1.5 mg/dl。
10. 总结
( 1）冷球蛋白血症性血管炎是与冷球蛋白相关、以皮肤血管炎为主要表现的免疫复合物小血管炎。
( 2）多发生于中年女性，分为原发性、继发性和家族性三种。
( 3）继发性常见于自身免疫病和病毒感染（丙肝或乙肝）
( 4）糖皮质激素、利妥昔单抗、免疫抑制剂、免疫净化等可用于治疗，依据病情选用个体化方案 5）预后与发病年龄、受累器官特别是肾脏受累相关。
整理者：北京大学第三医院 金银姬
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