口腔溃疡、发热、自身抗体阳性 1 例

2016-07-17 21:02 来源:北京大学第三医院风湿免疫科 作者:黄英
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患者,男,82 岁,主因「间断口腔溃疡 2 年,发热 1 个月」于 2016 年 6 月 1 日入院。

现病史

患者 2 年前无明显诱因出现口腔多发溃疡,累及齿龈、颊粘膜、舌尖,疼痛明显,无外阴溃疡、口干、眼干、视物模糊、龋齿、发热、脱发、光过敏、皮疹、关节痛等不适,服用中药治疗(具体不详)2 周后溃疡消退。此后患者间断出现口腔溃疡,7~8 次/年,多累及齿龈、颊粘膜、上唇、舌尖、舌缘,无明显诱因,性质及缓解方式同前。

1 个月前患者无明显诱因出现发热,体温最高 37.9℃,伴口腔溃疡,累及齿龈、右扁桃腺,伴外阴溃疡,疼痛明显,伴间断咳嗽、咳少许黄白色粘痰,伴咽痛、乏力、纳差,无畏寒、寒战、鼻塞、流涕、呼吸困难、胸痛、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛、头晕、头痛、皮疹、肌肉关节痛等不适。

10 天前就诊于北京市海淀医院,查血常规:WBC 4.70×109/L、N% 59%,CRP 3.1 mg/dL,胸片:右肺上叶陈旧病灶、左下肺炎症不除外,予口服头孢克肟 200 mg 2 次/日、莫西沙星 400 mg 1 次/日及退热药,体温逐渐降至正常,痰量减少,仍有口腔及外阴溃疡、咽痛、乏力、纳差。

8 天前患者就诊于我院,查血常规:WBC 3.37×109/L、N% 50.7%,PCT、支原体抗体、衣原体抗体、军团菌抗体、痰涂片找细菌、涂片找真菌、涂片找结核菌、痰细菌培养、甲乙流、G 试验、尿便常规未见异常,胸部 CT(平扫):右肺上叶纤维硬结钙化灶——陈旧性肺结核?左肺下叶纤维索条、盘状肺不张可能、双侧胸膜肥厚粘连,诊断「肺炎?」,予左氧氟沙星 0.5 g/日静点 4 天,辅以盐酸氨溴索片、蓝芹口服液、新咽灵对症治疗。

患者仍间断发热,体温最高 38.5℃,更换抗生素为头孢吡肟 2 g 2 次/日静点 4 天,患者体温无下降趋势,查风湿三项:RF 149IU/mL、CRP 1.72 mg/dL,ESR  44 mm/hr,免疫球蛋白七项:IgG 17.8 g/L、IgA 4.43 g/L、IgE 518.1IU/mL,免疫球蛋白固定电泳:ALB 49.8%、α2-球蛋白 13.4%、γ-球蛋白 24.4%,ANA:斑点胞浆型 1:80,抗 SCL-70(+),ACA、抗 ENA 谱、ANCA(-),口腔溃疡粘膜活检病理示:粘膜急慢性炎伴溃疡形成、炎性肉芽组织增生、未见确切肿瘤性病变。

患者留置套管针后出现痛性红色斑丘疹,考虑针刺反应阳性,白塞病可能性大,予白芍总苷 0.6 g 2 次/日口服,目前患者仍间断发热,复查血常规:WBC 3.70×109/L、N% 52.3%,现为进一步诊治收入院。患者自发病以来,精神、饮食欠佳,睡眠可,大便无明显异常,夜间尿频,7~8 次/晚,近 1 个月体重下降 3 kg。

既往史

高血压病史 15 年,血压最高 155/85 mmHg,平日规律口服缬沙坦胶囊 80 mg/日及拜阿司匹林 100 mg/日,血压控制在 130/70 mmHg 左右。62 年前曾患浸润性肺结核,已治愈。甲亢 40 余年,曾行甲状腺部分切除术,现规律口服甲巯咪唑 7.5 mg/日。前列腺肥大 9 年,平日规律口服非那雄胺片 5 mg/日及宁泌泰 4 粒 3 次/日。内外痔病史 30 年。

查体

T 38.7℃,P 88 次/分,R 20 次/分,BP 131/69 mmHg。神清,精神可。全身浅表淋巴结未触及肿大。左手背可见红色片状丘疹,局部结痂,头发稀疏。口唇无发绀,牙龈可见一长约 1.5 cm 的伤口,有缝线。前下侧胸部轻压痛,双肺呼吸音粗,双下肺可闻及少许吸气相湿啰音,无胸膜摩擦音。心浊音界无扩大,心率 88 次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音。

腹平软,无压痛、反跳痛,腹部无包块。肝、脾未触及,Murphy 征阴性,肾脏无叩击痛,无移动性浊音,肠鸣音正常,4 次/分。右大腿根部可见一长约 2 cm 的溃疡,周边皮肤稍发红。关节无畸形、压痛。双下肢轻度指凹性水肿。四肢肌力、肌张力未见异常。

辅助检查

2016-5-21 血常规:WBC 4.70×109/L、HGB 112 g/L、PLT 123×109/L、N% 59%。2016-5-21 CRP 3.1 mg/dL。2016-5-21 胸片:右肺上叶陈旧病灶、左下肺炎症不除外。2016-5-24 血常规:WBC 3.37×109/L、HGB 100 g/L、PLT 244×109/L、N% 50.7%。2016-5-24 胸部 CT(平扫):右肺上叶纤维硬结钙化灶——陈旧性肺结核?左肺下叶纤维索条、盘状肺不张可能、双侧胸膜肥厚粘连。

2016-5-26 铁三项:铁 10.3 μmol/L↓、总铁结合力 26.3 μmol/L↓、不饱和铁结合力 16 μmol/L↓。2016-5-26 铁蛋白:329.4ng/ml。2016-5-26 叶酸、维生素 B12 未见异常。2016-5-26 G 试验、GM 试验阴性。2016-5-30 IgG 亚型:IgG1 亚型 10.4 g/L↓、IgG4 亚型 3.22 g/L。2016-6-1 淋巴细胞亚群:CD3-CD16+CD56+ 15.1%、CD3 79.9%、CD3+CD4+ 40.9%、CD3+CD8+ 35.7%、CD3-CD19 4.9%。

2016-6-1 凝血:PT 13.6s、A% 58%、INR 1.26、Fib 4.39 g/L、D-Dimer 0.35 μg/ml。2016-6-1 血脂:TC 3.45 mmol/L、TG 0.86 mmol/L、LDL 2.39 mmol/L、HDL 0.8 mmol/L。2016-6-1 肥达-外斐试验(-)。2016-5-27 全身浅表淋巴结超声:未探及肿大淋巴结。2016-5-30 腹部彩超:肝囊肿、双肾多发囊肿。

2016-5-31 超声心动图:升主动脉增宽,左房增大,主动脉瓣反流(轻度)、三尖瓣反流(轻度),PASP 39 mmHg,左室舒张功能减退,LVEF 71%。2016-6-1 血常规+网织红细胞计数:WBC 3.7×109/L、HGB 88 g/L、PLT 198×109/L、N% 52.3%,网织红细胞计数 1.22%。

初步诊断

1. 发热待查:白塞病?肺炎?血管炎?
2. 上呼吸道感染
3. 高血压病 1 级,中危
4. 白细胞减少
5. 贫血(中度)
6. 前列腺肥大
7. 甲状腺功能亢进症
8. 肝囊肿
9. 双肾多发囊肿
10. 痔疮
11. 陈旧性肺结核
12. 甲状腺切除术后

诊疗经过

入院后完善相关化验检查:血常规:WBC 5.2×109/L、RBC 2.92×1012/L、HGB 94 g/L、PLT 217×109/L、N% 55%、LYM 1.80×109/L;ESR 47 mm/hr;肝功:ALB 35.4U/L;肾功、心肌酶未见异常;尿常规:尿白细胞 2+、尿白细胞数 79 个/μl;CMV-IgG 500U/ml;CMV-IgM、CMV-DNA、EB-DNA、T-Spot、病毒十项、便常规、尿培养(-);痰涂片找细菌、涂片找真菌、涂片找结核菌(-);溃疡分泌物涂片找结核菌(-)。

免疫指标:抗 dsDNA 抗体、抗角蛋白抗体阴性;β2 微球蛋白 3.23 mg/L;抗内皮细胞抗体阴性;游离 PSA 0.884ng/ml、总 PSA 8.911ng/ml、游离 PSA/总 PSA 比值 0.1;小细胞肺癌组合+非小细胞肺癌组合、AFP、CEA、CA125、CA242、CA199(-)。

经腹前列腺超声:前列腺增生伴钙化。甲状腺超声:甲状腺多发结节——结节性甲状腺肿可能,甲状腺实质弥漫性病变。PPD:强阳性(可见水疱,直径约 20 mm,有压痛,无破溃)。眼底照相:右颞上血管弓旁出血及棉絮斑,双视盘清,淡红。FFA:右视网膜出血。2016-6-6 胸片:右上肺纤维硬结灶,右侧胸膜增厚。骨髓流式细胞术检测:骨髓里未见明显异常细胞。

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图 1 胸片

2016-6-12 PET-CT:双侧颈部、锁骨上、纵膈多发代谢活跃的淋巴结,考虑良性,全身系统性疾病所致可能性大;右肺多发片状磨玻璃影,代谢弥漫性增高,考虑炎性,全身系统性疾病所致可能性大;全身骨弥漫性不均匀代谢增高,骨质破坏不明显,全身系统性疾病所致可能;部分椎体代谢明显活跃,建议穿刺活检除外其他;胃窦部黏膜增厚,代谢增高,炎性?;前列腺不均匀代谢活跃灶,建议 MRI 或穿刺活检除外恶性;右肺上叶陈旧性病变,左肺下叶炎症;双侧胸腔积液;腔隙性脑梗;双叶甲状腺多发低密度结节;脊柱退行性变。


图 2 PET-CT检查结果图1


图 3 PET-CT检查结果图2


图 4 PET-CT检查结果图3

治疗

1. 休息,予口腔溃疡凝胶促进溃疡愈合、醋酸氯己定漱口,外阴溃疡处每日换药,保持局部干燥。

2. 予沙利度胺 50 mg qn 口服、白芍总苷 0.6 g bid 口服控制病情,溃疡好转后沙利度胺加量至 75 mg Qn,予甲巯咪唑 7.5 mg/d 口服治疗甲亢,非那雄胺片 5 mg/日口服治疗前列腺增生,苯磺酸氨氯地平片 5 mg/d 口服降压治疗,阿司匹林 100 mg/d 口服。

3. 抗感染:入院后予头孢呋辛 1.5 g Q8 h 静点,2016-6-4 血培养初步结果为革兰阳性球菌,加用利奈唑胺注射液 0.6 g Q12 h 静点。2016-6-8 请老年医院会诊,考虑患者有陈旧性肺结核病史,PPD 强阳性,口腔黏膜病理示炎性肉芽组织增生,不除外结核,予口服异烟肼 0.3 g Qd、乙胺丁醇 0.5 g Qd、利福喷丁 0.45 g 2 次/周试验性抗结核,并予左氧氟沙星 0.5 g Qd 口服、康复新液 10 ml Tid 口服辅助治疗,同时予葡醛内酯保肝。

患者 2 次血培养为头状葡萄球菌,3 次血培养阴性,溃疡处分泌物细菌培养:表皮葡萄球菌 3+,但血象、中性粒细胞百分数正常,考虑污染可能性大,头孢呋辛及利奈唑胺抗感染效果欠佳,予停用。抗结核治疗 5 天后,患者仍反复发热,体温最高 38.8℃,多于下午及夜间发热,偶有咳嗽、咳少许黄白黏痰,伴轻度头晕、乏力,伴纳差,无畏寒、寒战、呼吸困难,PET-CT 示双肺多发磨玻璃影,右肺为著。

血气分析(未吸氧):PH 7.47、PCO2 37.2 mmHg、PO2 66.8 mmHg、HCO3- 26.2 mmol/L、BE 2.9 mmol/L、Lac 2.4 mmol/L、SO2 94.5%,考虑肺部病变加重,多次复查血常规示白细胞不高、PCT 正常,G 试验、GM 试验阴性,复查血尿 CMV-DNA、EB-DNA(-),痰细菌培养:铜绿假单胞菌 3+,2016-6-12 予加用美罗培南 0.5 g Q8 h 静点,左氧氟沙星改为静点,请呼吸科会诊,建议完善支气管镜检查及肺泡灌洗。

4. 2016-6-6 患者左足背出现散在红疹,左足 4、5 趾缝深溃疡,局部无瘙痒及疼痛,请皮肤科会诊,查真菌图文镜检(-),予氧化锌油局部外用后好转。2016-6-13 患者枕部、双上臂及后背新发散在红色皮疹,右上腹至后腰部呈条带状压痛,未见水疱,原因尚不明确。

5. 白细胞减低:多次复查血常规示白细胞逐渐降低,WBC 2.9×109/L,予利可君、盐酸小檗胺升白细胞。

6. 贫血:予口服琥珀酸亚铁片、维生素 C 片补铁,定期复查血色素逐渐下降,最低为 67 g/L,为正细胞性贫血,无黑便、便血、咯血等,便潜血 1 次为弱阳性,停阿司匹林,后复查便潜血转阴,铁蛋白轻度升高(706 ng/ml),LDH、PLT、Fib、甘油三酯、胆红素正常,考虑噬血细胞综合征、溶血性贫血证据不足,予预约悬浮红细胞 400 ml 改善贫血。7. 低蛋白血症:最低为 26 g/L,予补充人血白蛋白。

讨论:明确诊断及指导治疗。

讨论

主治医师:患者老年男性,主要表现为发热、口腔溃疡、皮疹、肺部病变,CRP、ESR、RF 等炎症指标升高,自身抗体如 ANA、抗 SCL-70 阳性,既往有肺结核病史,患者病情较复杂,需考虑是否能用一种疾病来解释:

1. 细菌感染:近期痰培养示铜绿假单胞菌,考虑院内感染可能性大,且感染的病原体可能与之前不同,不能仅用该病来解释病情全貌。

2. 结核:结核可导致结核免疫反应,出现发热、皮疹等表现,该患者有陈旧性肺结核病史,PPD 强阳性,需考虑该病可能,予抗结核治疗 8 天后患者仍反复发热,考虑抗结核疗程尚不足,继续监测炎症指标及体温变化趋势。

3. 风湿免疫性疾病:该患者临床特点有血管炎色彩,查抗内皮细胞抗体阴性,因患者有口腔溃疡、外阴溃疡,白塞病不完全除外,注意患者有无白塞病的其他表现,如消化道受累、眼炎等。

4. 肿瘤:患者高龄,PET-CT 示全身骨弥漫性不均匀代谢增高,部分椎体代谢明显活跃,多次查白细胞、血色素下降,骨髓涂片可见 1% 分类不明的幼稚细胞,需警惕血液系统恶性肿瘤。

此外,患者 PSA 异常,前列腺癌不除外。患者发热原因尚不明确,体温无下降趋势,情况不容乐观,建议在充分抗感染的基础上尝试应用激素治疗,如患者血色素持续下降,可试用丙种球蛋白观察病情能否改善。

副主任医师 1:患者老年男性,反复发热,有多发溃疡,如口腔溃疡、右侧腹股沟溃疡、足趾间溃疡,有皮疹,近期出现胸骨压痛、腹痛、听力下降,化验提示 ESR、CRP 升高,ANA、抗 SCL-70 阳性,虽然自身抗体阳性,但无诊断意义。PET-CT 提示双肺磨玻璃影,血培养提示头状葡萄球菌,抗生素治疗效果欠佳,考虑阳性球菌为污染可能性大。患者口腔溃疡、外阴溃疡,针刺反应阳性,需考虑白塞病可能,但白塞病难以解释患者肺部病变及血液系统改变,且目前缺乏血管炎的病理支持。

患者发热的病因主要考虑:

1. 感染:入院后先后与注射用头孢呋辛钠+利奈唑胺注射液、美罗培南+左氧氟沙星抗感染治疗,体温无下降趋势,近期痰培养示铜绿假单胞菌,考虑为后来出现的院内感染。

2. 结核:该病尚不能除外,待抗结核治疗达 2 周后观察体温变化。

3. 肿瘤:PET-CT 示前列腺不均匀代谢活跃灶,予完善前列腺 MRI 进一步明确,必要时行穿刺活检。

此外,需警惕血液系统恶性肿瘤,请血液科会诊,必要时行骨髓活检。继续密切监测体温变化,拟明日行支气管镜检查,如除外机会性感染,可加用激素治疗。患者病程迁延,预后可能不佳。

副主任医师 2:

1. 结合患者临床表现、查体及辅助检查,用细菌感染、结核不好解释病情全貌,患者单核细胞比例升高,进一步查异型淋巴细胞计数。

2. 肿瘤:患者 PET-CT 提示前列腺异常代谢活跃,不除外前列腺癌。

3. 风湿性疾病:患者有口腔及外阴溃疡、针刺反应阳性,需考虑白塞病可能。

4. 肺泡出血:行支气管镜检查进一步明确。

5. 其他血管炎不好解释患者白细胞降低,大多出血白细胞升高。

6. 血液系统疾病:如 MDS,必要时复查骨穿。治疗上,可考虑加用激素。

副主任医师 3:患者老年男性,有多系统受累表现,既往外阴溃疡不太特异,有多发皮疹、肺部受累,ESR、CRP 升高,SCL-70、ANA、RF 阳性,临床上似血管炎特点,诊断靠病理。目前疑诊血管炎,病因考虑:

1. 感染:可能性不大;

2. 继发于肿瘤:目前不除外肿瘤,继续完善相关检查;

3. 原发性:

(1)白塞病:患者老年,非白塞病的高发年龄,针刺反应可疑阳性,切白塞病不能解释病情全貌,尤其是肺部磨玻璃影;

(2)ANCA 相关血管炎:查 ANCA 阴性,不支持该病;

(3)MPA:患者肾脏无受累,考虑可能性不大;

(4)GPA:患者血色素下降,肺部病变弥漫,不除外肺泡出血,予完善支气管肺泡灌洗协助诊断。

治疗方面:在合适情况下,可加用激素,否则肺部病变可能进展,导致呼吸衰竭。同时完善肺泡灌洗、前列腺穿刺等检查。

主任医师:患者 1 周前左手背留置套管针后出现痛性红色斑丘疹,但之后患者右手背、双前臂行静脉穿刺并未再出现皮疹,考虑针刺反应可能并非阳性,套管针的材质、置入深度及时间是否影响针刺反应的结果值得进一步探讨。可查 HLA-B51 明确患者是否为白塞病易感人群。

患者应用沙利度胺后口腔溃疡及外阴溃疡好转,提示沙利度胺治疗有效,反过来推测,应用该药治疗有效的疾病有白塞病、多发性骨髓瘤、强直性脊柱炎、结节性红斑、狼疮皮疹等。患者有游走性疼痛,ANA、SCL-70、RF 阳性,提示与风湿性疾病相关,具体类型未知,可考虑为未分化结缔组织病。目前虽然尚不能排除肿瘤,但激素有应用指征,建议边治疗边完善相关检查,以尽快改善病情。

编辑: 姚俊华

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