虽然随着乙肝疫苗推广，中国新罹患慢性乙肝的人越来越少，但慢性乙肝仍为巨大人群。对于风湿科医生来说，乙肝跟风湿病有两个关联角度：
（1）乙肝相关的风湿病：乙肝感染后的骨骼肌肉痛、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症等。
（2）风湿病患者同时罹患慢性乙肝的治疗困境。
图 1 乙肝病毒
1. 乙肝感染后的骨骼肌肉痛
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是属于肝 DNA 病毒属。是一种有包膜的双链 DNA 病毒，直径约 42nm。约 10% 到 25% 的 HBV 感染出现关节症状。HBV 感染相关的关节症状被认为是免疫复合物的形成和沉积所致；在受累患者身上发现了含 HBsAg 和补体成分的冷沉淀物。
临床表现形式：急性对称性关节炎，疼痛可以很严重；疼痛往往是游走于各个关节区，可以随时间推移而累及关节数量逐渐增加。常见的是手、膝关节最常见；腕关节、踝、肘、肩和其他大关节也可累及。手部的小关节可以像类风湿关节炎一般呈现「梭型肿胀」。病程一般持续数日到数周，通常随着黄疸出现而消退。HBV 相关性关节炎常往往同时伴发皮肤症状。乙肝导致的皮肤症状有：累及下肢的荨麻疹和斑丘疹。一般来说关节、皮肤症状持续的时间不会很久，大多数 6 周内症状会逐渐消失。
图 2 乙肝感染常见首发症状即关节肿痛
2. 乙肝相关性结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa, PAN）
一般来说该病发生在 40 岁到 60 岁。来自法国的一项报告认为 HBV 造成的 PAN 病例占 1/3。但在 HBV 感染流行地区，HBV 所致 PAN 的患病率可能更高。在推行乙肝疫苗后，结节性多动脉炎的患病率明显下降。尽管患病率下降也跟血管炎分类学的进步有关----既引入显微镜下多血管炎，从而缩窄了 PAN 的诊断面。
通常在 HBV 感染发生后 4 个月内出现 PAN。乙肝相关循环抗原-抗体免疫复合物沉积于血管壁可触发下游炎症，从而引发了 PAN。除乙肝、丙肝等诱导的 PAN 外，其他类型的 PAN 缺乏免疫复合物。由于 PAN 是根据血管的大小来分类，因此有研究认为：PAN 其实是不同疾病的组合。一类是免疫复合物诱导的（比如乙肝诱导的），一类是寡免疫复合物的。但这仍有争议。
图 3 结节性多动脉炎主要是中等大小血管受累
目前认定 PAN 有一个共同的病理特征，即中小动脉的「炎症性血管壁增厚+血管内膜增生」。这种血管壁改变导致血管管腔狭窄，血流减少，使受累血管易于形成血栓。除使动脉变窄和血栓形成外，炎症还可使血管壁变薄弱，导致动脉瘤形成。动脉瘤破裂可引起威及生命的出血。
当皮肤血管受累：表现为触痛性红斑性结节、紫癜、网状青斑、溃疡、大疱或小疱；下肢皮肤血管更常见。
当肾脏的中动脉血管受累：表现为肾动脉狭窄导致缺血性肾病，比如肾功能不全和肾性高血压。此外，肾动脉瘤的破裂可引起肾周血肿。在重度血管炎的患者中，也可能发生多灶性肾梗死。跟小血管病变不一样——众所周知肾小球是小血管囊，PAN 不可能引起大量白蛋白尿。如果有大量尿白蛋白，则应考虑小血管血管炎。
当滋养神经的血管受累：特定神经（如桡神经、尺神经、腓神经）的多发性单神经病变（或非对称多神经病变）。表现出麻木、刺痛、甚至有肌肉乏力、运动不便。
当腹部中动脉受累：肠系膜动脉炎导致腹痛。可以是间歇性或持续性的，往往餐后最明显（「肠绞痛」）。由于食物摄入减少和/或吸收不良，可导致体重减轻。疾病进展可引起肠梗死伴穿孔。值得注意的是，肠系膜动脉血管动脉瘤样的串珠样改变往往成为确诊 PAN 的依据。
当冠脉受累时：虽然严重的心肌梗死并不常见，但心肌缺血的心绞痛发作不少见，这是由冠状动脉变窄或闭塞导致。
当其他部位血管受累：肌肉因缺血而出现肌炎，虽然没有经典炎性肌病严重。睾丸疼痛和触痛的睾丸炎；脾脏受累导致脾梗死。
图 4 PAN 患者的肾血管瘤样改变
目前认为，乙肝相关 PAN 治疗跟其他 PAN 有所区别。抗乙肝病毒是核心治疗，中重症者需联合血浆置换；激素应慎重使用，免疫抑制剂或许根本用不上。但非乙肝丙肝的 PAN 还是激素、免疫抑制剂。血浆置换等疗效无意义。
3. 冷球蛋白血症
相对而言，丙肝导致的冷球蛋白血症更常见，但乙肝也偶尔可以引起冷球蛋白血症。相对，丙肝也偶尔导致 PAN，但更多是跟乙肝相关。
4. 系统性风湿病患者的乙肝风险
慢性乙肝在中国有很大的人群。他们中罹患类风湿关节炎、红斑狼疮等等风湿病的不少见。即便没有慢性乙肝，需要免疫抑制治疗者也需要面对乙肝病毒感染风险。对中国风湿科医生来说，这比前述 3 种情况要常见的多。事实上，免疫抑制治疗时高达 25%-50% 的 HBV 再激活患者可发生重型肝炎和/或肝功能衰竭。既往无乙肝者，采用免疫抑制治疗时容易感染乙肝病毒而带来严重肝病风险。因此风湿科医生应高度警惕。
目前的共识如下：
（1）当免疫抑制强度达到「每天激素 ≥ 20 mg 泼尼松」且超 4 周，则应筛查乙肝感染。另，使用抗肿瘤坏死因子、抗-CD20 制剂者也应筛查乙肝。目前肯定单独小剂量甲氨蝶呤、硫唑嘌呤激活乙肝病毒（乙肝携带者而言）风险最低。目前还不清楚是否需要针对这类低风险患者筛查和治疗。
（2）如果没有乙肝抗体，在用激素和免疫抑制剂等前应接种乙肝疫苗。
图 5 乙肝疫苗可很好保护免疫抑制病友
（3）慢性乙肝患者，如从未治疗过且需要免疫抑制治疗，则首选替诺福韦或恩替卡韦。有肾功能不全者首选恩替卡韦。停止免疫抑制后应维持治疗至少 6 个月；但如果是抗-CD20 制剂，那应停止后应维持治疗至少 12 个月，因为这类患者 B 细胞功能恢复延迟。
参考资料：
1. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第 10 版）
2. Rheumatology（第 6 版）
3. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy[J].Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):215-9; Epub 2014 Oct 31.
