曾小峰教授:从 EULAR 推荐解析系统性红斑狼疮孕期治疗

2018-03-07 17:47 来源:丁香园 作者:北京协和医院 曾小峰教授
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北京协和医院 曾小峰教授


系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus,SLE) 是一种常见的自身免疫性疾病,其特点是可累及多系统、多脏器功能受损,血清中存在多种自身抗体 (特别是抗核抗体)。SLE 的主要受累人群为育龄期女性,因此能否顺利生产成为很多患者及其家庭关心的问题。

在过去,不良妊娠结局在妊娠期 SLE 患者中有较高的发生率,故医生通常会建议 SLE 患者终止妊娠。而现在,随着 SLE 的诊断和治疗取得的长足的进步,SLE 患者的妊娠期管理也取得了巨大的进步,不良妊娠结局的发生率大大下降。

2017 年 Annals of Rheumatic Disease 杂志发表了欧洲抗风湿病联盟(EULAR)对系统性红斑狼疮患者女性健康及生育管理的推荐意见,其中有 3 条针对 SLE 妊娠期治疗的意见,一定程度上解答了 SLE 患者孕期治疗的相关问题。

EULAR 关于系统性红斑狼疮(SLE)孕期治疗的推荐意见 [1]

1. 孕前咨询和风险分层(一致强度10)

  • 引起 SLE 女性患者出现母体和胎儿不良事件的主要风险因素:包括 SLE 病情活动/复发 (1/A),尤其是活动性狼疮肾炎(LN)(1/A)、LN 病史 (2/B) 和抗磷脂抗体阳性或合并抗磷脂综合征(APS)(1/A)。

  • 监测血压 (2/B)、使用安全的药物控制疾病活动 (重点强调羟氯喹(HCQ)(2/B)) 和限制糖皮质激素用量是基本的干预措施。有研究显示 [2-4] 停用羟氯喹会增加 SLE 病情活动的风险,同时另有研究 [5] 证实在妊娠期间使用羟氯喹可以改善母亲的疾病活动度。

  • 妊娠期间监测血压 (3/C) 和使用抗血小板和 (或) 抗凝治疗非常重要。

2. 预防和治疗妊娠期间 SLE 病情复发的药物 (一致强度 9.7)

  • 基于 1 项关于 SLE 患者妊娠期接受羟氯喹的随机双盲病例对照研究 [5] 及 3 项非盲非对照回顾性研究 [2-4] 证实羟氯喹可以阻止狼疮复发、减少激素使用量并且无胎儿毒性 (1/B)。

  • 仅有回顾性研究表明口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素 A 和他克莫司可用于预防或治疗妊娠期间 SLE 的病情复发 (3/C),中重度病情复发可采用其他治疗措施,包括大剂量糖皮质激素(静脉冲击治疗)、静脉注射丙种球蛋白和血浆置换,后者也可用于难治性肾病综合征 (3/C )。

  • 环磷酰胺因显著提高流产风险,故禁用于妊娠前三个月的 SLE 治疗,仅可用于妊娠 4-9 个月的危及生命的难治性狼疮的治疗。

  • 霉酚酸酯、来氟米特和甲氨蝶呤均有较为明确的致畸性,应禁用。

  • 目前现有的数据尚不足以评估妊娠期 SLE 使用贝利单抗的安全性,临床医生应充分评估相关的风险,当治疗的获益大于风险时再行治疗。

3. 妊娠期间辅助治疗 (一致强度 9.8)

  • 推荐 SLE 患者孕前、孕中均使用羟氯喹 (2/B)。羟氯喹可以降低 anti-Ro/SSA 抗体阳性 SLE 患者的后代发生先天性心脏传导阻滞的风险(CHB),对于已经育有 CHB 后代的 SLE 患者效果尤为显著 [6-7]

  • 对于有发生先兆子痫风险的 SLE 患者 (尤其是有 LN 或抗磷脂抗体阳性患者) 应使用小剂量阿司匹林 (2/C)。对于 SLE 相关性 APS 或原发性 APS 患者,应联合使用小剂量阿司匹林和低分子肝素(LDA)以降低不良妊娠结局发生的风险 (1/A)。

  • LDA 已被证明在非自身免疫性疾病人群中对早产及先兆子痫具有保护性作用,而合并有狼疮肾炎及抗磷脂抗体(aPL)等先兆子痫高危因素的 SLE 患者应尽早接受 LDA 治疗,治疗时机应不晚于孕 16 周。

  • SLE 患者应跟健康人群一样补充钙剂、维生素 D 和叶酸 (_/D)。确定怀孕后应检查血清维生素 D 的水平 (_/D)。在妊娠前三个月血清 25-OH 维生素 D 水平较低的患者及接受糖皮质激素或肝素等会导致骨质疏松的药物治疗的 SLE 患者,应在医生指导下补充钙剂和维生素 D。

SLE 患者的妊娠本身属于高危妊娠,部分 SLE 患者在妊娠期间会出现病情复发或加重,危及胎儿及孕妇的安全。2017 年 EULAR 对于 SLE 妊娠的治疗推荐,在一定程度上为我们的临床实践提供了参考,同时我们也期望未来有更多基于中国患者的循证医学证据来建立更适合中国患者的治疗方案。


曾小峰教授简介

  • 北京协和医院风湿免疫科主任、博士生/博士后导师

  • 中华医学会风湿病学分会主任委员

  • 中国医师协会风湿免疫科医师分会会长

  • 中国康复医学会骨与关节及风湿病分会候任主任委员

  • 中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员

  • 海峡两岸医师交流协会风湿免疫学分会荣誉主任委员

  • 中国医师协会免疫吸附学术委员会荣誉主任委员

  • 中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)和国家风湿病数据中心(CRDC)负责人。

  • EUSTAR(EULAR Scleroderma Trials and Research,EUSTAR)中国中心负责人

  • 全国统编教材《内科学》副主编

  • 《中华临床免疫与变态反应学杂志》副主编

  • 《中华风湿病学杂志》副主编

  • 《中华内科杂志》副主编

  • 《中国实用内科杂志》副主编


参考文献:

[1] Andreoli L, et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):476-485.

[2] Al Arfaj AS, Khalil N. Pregnancy outcome in 396 pregnancies in patients with SLE in Saudi Arabia. Lupus 2010; 19: 1665–73.

[3] Clowse ME, Magder L, Witter F, et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum 2006;54:3640–7.

[4] Koh JH, et al. Hydroxychloroquine and pregnancy on lupus flares in Korean patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2015; 24: 210–17.

[5] Levy RA, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus 2001; 10: 401–4.

[6] Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation 2012;126:76–82. [7] Tunks RD, Clowse ME, Miller SG, et al. Maternal autoantibody levels in congenital heart block and potential prophylaxis with antiinflammatory agents. Am J Obstet Gynecol 2013;208:64.e1-7  

[7] Tunks RD, Clowse ME, Miller SG, et al. Maternal autoantibody levels in congenital heart block and potential prophylaxis with antiinflammatory agents. Am J Obstet Gynecol 2013;208:64.e1-7.


编辑: 陈蕾

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