经过 6 ～12 个月的标准诱导治疗，仅仅只有 10%～40% 的狼疮性肾炎（LN）患者能获得完全肾脏缓解（CRR）。我们需要更有效的 LN 的治疗方法。
Voclosporin（VCS）是新一代的钙调磷酸酶抑制剂（CNI），具有治疗全身、肺部和皮肤的自身免疫病的适应症。除了氨基酸-1 分子有所修饰外，VCS 在结构上与环孢素 A 非常相似。这一结构上的改变使 VCS 与钙调磷酸酶结合的能力是 CsA 的 4 倍，并且还改变了 VCS 的代谢，使代谢产物更快的被清除，较 CsA 有更少的代谢产物暴露。效能增强而代谢产物暴露减少使得 VCS 相较于 CsA 具有更好的药代动力学和药效学可预测性，因此不需要监测药物浓度。临床试验也证实 VCS 较 CsA 和他克莫司在药物剂量和耐受性方面更具有优势。
在 LN 标准诱导治疗的基础上加用 CNI 可能会增加 CRR，为了进行验证，开展了 AURA-Ⅵ研究（NCT02141672）。该研究是一项随机、前瞻、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验，在活动性 LN 患者，使用霉酚酸酯（MMF，2 g/d）联合小～中等剂量糖皮质激素然后迅速减量的背景治疗下，比较了两种不同剂量的 VCS 和安慰剂治疗在 24 周（主要终点）和 48 周（次要终点）时的有效性（CRR）、安全性和耐受性。研究结果的相关文章发表在近期的 Kidney International 杂志上。
AURA-Ⅵ研究共招募了来自全世界 20 个国家 79 家中心的 265 名患者。根据意向性治疗将患者随机分配，其中 88 名被分至安慰剂组（低剂量安慰剂组 44 名，大剂量安慰剂组 44 名），89 名被分至低剂量 VCS 组（23.7 mg，每天两次），88 名被分至大剂量 VCS 组（39.5 mg，每天两次）。最终，安慰剂组、低剂量 VCS 组和大剂量 VCS 组分别有 70 名、73 名和 80 名患者完成 48 周的治疗。
小剂量 VCS、大剂量 VCS 和安慰剂组患者在 24 周时的 CRR 分别是 32.6%（OR 值 2.03，95%CI 1.01-4.05，P = 0.046）、27.3%（OR 值 1.59，95%CI 0.78-3.27，P = 0.204）和 19.3%。小剂量 VCS 和大剂量 VCS 在 48 周时的 CRR 均优于安慰剂组，三组的 CRR 分别达到 49.4%（OR 值 3.21，95%CI 1.68-6.13，P<0.001）、39.8%（OR 值 2.10，95%CI 1.09-4.02，P = 0.026）和 23.9%。缓解的持续性普遍较好，所有小剂量 VCR 治疗在 24 周时处于缓解状态的患者，在 48 周时仍然如此。
小剂量 VCS 和大剂量 VCS 组患者达到 CRR 的中位时间分别是 19.7 周和 23.4 周。没有计算安慰剂组达到 CRR 的中位时间，是因为这组患者从未达到 50% 的生存概率。VCS 治疗还与显著较早的达到部分缓解、降低尿蛋白/尿肌酐比值、升高血清白蛋白有关。
研究虽然提示 VCR 治疗在 24 周和 48 周时对 CRR 有效，但是在性别、MMF 的使用、种族、地区和年龄等协变量方面没有达到统计学上的显著性差异。有趣的是，Ⅴ型 LN 患者未从 VCR 治疗中受益。
SLE 活动性的血清学指标，如抗 dsDNA 抗体和补体水平，在治疗组中都有所改善。抗 dsDNA 抗体水平在小剂量 VCS 组的 24 周和 48 周时改善，在大剂量 VCS 组的 12、24 和 48 周时改善。第 48 周时，安慰剂组、小剂量 VCS 组和大剂量 VCS 组患者的抗 dsDNA 抗体水平分别降低 7%、51% 和 38%；肾外狼疮的 SELENA-SLEDAI 评分分别降低 53%、51% 和 67%。
主要的不良事件（AEs）和严重的 AEs 发生在研究的头 24 周内。AEs 的发生率和治疗相关的 AEs 在大剂量 VCS 组患者中增加，但是严重的 AEs 在小剂量 VCS 组患者中更多（28.1%），高于大剂量 VCS 组（25%）和安慰剂组（15.9%）。最常见的 AEs 是感染、紧接着是胃肠道不适。共有 13 例患者死亡。小剂量 VCS 组（10 例，11.2%）的死亡病例多于安慰剂组（1 例，1.1%）和大剂 VCS 组（2 例，2.3%）（OR 值分别是 11.2%、1.1% 和 2.3%）。
以上这些结果提示，在霉酚酸酯联用糖皮质激素的背景治疗基础上加用小剂量的 voclosporin 作为活动性 LN 的诱导治疗，可以较仅单用背景治疗获得更高的肾脏应答率，但是同时也发现包括死亡在内的更高的不良事件率。
