系统性红斑狼疮生物治疗进展

2020-05-27 18:05 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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来自日本北九州职业与环境卫生大学医学院内科的 Yoshiya Tanaka 教授等人在 2020 年近期出版的《国际风湿病杂志》上发表综述,评论了有关系统性红斑狼疮(SLE)生物治疗的进展。

一、前言简介

SLE 是典型的自身免疫性疾病,在育龄期女性常见,会导致多器官功能不全。常在 30-40 岁起病,男女比例约为 1:10。自从 1960s 年代广泛应用糖皮质激素以来,SLE 的预后已有显著改善。主要的死亡原因是感染。因此,迫切需要解决的问题是通过使用糖皮质激素、免疫抑制药物和其它合适的药物对原发性疾病和免疫抑制状态进行治疗,并且研发引起较少不良反应的药物。

属于肿瘤坏死因子家族的针对 B 细胞活化因子(BAFF)的抗体 belimumab 是目前已获批用于 SLE 治疗的生物制剂。还有许多其它生物制剂正在研发之中。本文综述了 SLE 的诊断和治疗方面的进展。

二、SLE 治疗中的基本问题

2014 年,欧洲风湿病联盟(EULAR)的一个特别工作组报告了靶向治疗(T2T)策略的治疗目标:病情缓解而无全身症状或器官功能紊乱。现实的治疗目标是:避免疾病复发或脏器功能紊乱。虽然没有提供缓解标准,但是推荐使用 SLEDAI 指标进行疾病活动度的评分。

SLE 使用糖皮质激素和免疫抑制药物的适应症和初始治疗剂量的选择,是通过对疾病活动度、主要脏器受累程度、诸如感染和心脏病的并发症等来综合评估的。指南推荐:有严重器官损害(如狼疮性肾炎和中枢神经系统狼疮)和疾病高度活动度的患者,应迅速启动大剂量糖皮质激素和免疫抑制药物的联合治疗。指南推荐的免疫抑制药物,如:静脉环磷酰胺冲击治疗(IV-CY)和吗替麦考酚酯(MMF)。羟氯喹同时作为标准的主要药物。

检测结果稳定的临床无症状患者,不推荐治疗。无严重器官损害的患者可接受姑息治疗或不治疗。对于有关节炎、肌肉痛和发热症状,但无主要脏器损伤的患者,EULAR 指南推荐羟氯喹或小剂量糖皮质激素治疗。对治疗无反应的患者或者糖皮质激素剂量不能减至维持剂量的患者,应该考虑加用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤(AZA)和 MMF。

当病人对初始治疗有效时,糖皮质激素的剂量应随着临床症状和实验室检查结果而减少,过渡到维持治疗。EULAR 推荐以最小剂量的糖皮质激素联合 MMF 或 AZA 作为维持治疗。在 T2T 策略中,维持治疗应该至少持续 3 年,直至停用激素。

三、生物治疗

因为糖皮质激素和免疫抑制剂是非特异性的治疗药物,会引起许多不良反应,如感染、机会性感染和代谢异常,研发生物制剂以控制特定的分子靶点是优先考虑的。针对 B 细胞活化因子(BAFF)的抗体 belimumab 和其它多种生物制剂已在临床试验中获批。许多生物制剂,如靶向于 B 细胞的 CD20 抗体似乎很有前景,但是结果并不理想。但是治疗药物的进一步研发策略(小分子量的化合物)值得期待。靶向于 JAK 1/2 的小分子量化合物-baricitinib 在 SLE 患者中的 IIb 期临床试验的结果已发表。

3.1 抗 CD20 单抗和抗 CD22 单抗

B 细胞在自身免疫性疾病,如 SLE 的发病机制中起到核心作用。利妥昔单抗(Rituximab)是一种靶向于 B 细胞表面分子 CD20 的嵌合型抗体。在很多国家被批准用于治疗类风湿性关节炎,在 SLE 的治疗效果正在研究之中。

EXPLORER 试验没能显示出 Rituximab 和安慰剂在 SLE 治疗有效性方面具有显著差异。此外,用 Rituximab 治疗的 2 例患者死于进行性多灶性白质脑病。因此,包括评估 Rituximab 治疗 SLE 的一项日本 III 期临床试验、评估 Rituximab 治疗狼疮性肾炎(LN)的 LUNAR 试验、评估活动性 SLE 患者中不同剂量的 Ocrelizumab(一种人源化的抗 CD20 单抗)治疗效果的 BEGIN 试验和评估 Ocrelizumab 治疗 LN 效果的 BELONG 试验在内的多项临床试验都被暂停了。

与此同时,报道了临床试验中 63 名受试者中有 62% 的人对 Rituximab 治疗有应答,其中 22 名 IV 型 LN 患者在治疗 1 年后仍然有效。即使 6 位神经精神性 SLE 患者,伴有急性意识障碍和精神障碍,Rituximab 也减轻了他们的临床症状,有些患者意识迅速恢复。此外,由于许多病例报道提示了 Rituximab 的有效性,因此国际性临床试验又再度恢复,以扩大 Rituximab 的适应症至 LN。

CD22 是免疫球蛋白超家族分子,表达在 B 细胞分化的晚期。它是 B 细胞受体的抑制性共感受器,通过细胞内的免疫受体酪氨酸基抑制基序(ITIM)传导抑制性信号。Epratuzumab 是一种人源化的 CD22 抗体,与 CD22 结合,然后立即通过 ITIM 转换为负性信号。然而,比较 Epratuzumab 与安慰剂治疗中-重度 SLE 患者的 III 期临床试验(EMBODY-1 和 EMBODY-2)未能揭示结果的显著差异性,随后就被暂停了。

3.2 抗 BAFF 抗体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用体-Ig

BAFF,一种典型的 B 细胞共刺激分子,表达于树突状细胞和巨噬细胞的表面或以可溶性 BAFF 的形式产生。可在 B 细胞表面与 BAFF 受体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用体(TACI)、B 细胞成熟抗原相结合,诱导自身反应性 B 细胞凋亡抑制、类别转换和分化为产生抗体的细胞。

在 SLE 患者中,血清可溶性 BAFF 和血清双链 DNA(dsDNA)的水平升高的现象随着疾病的活动度改善而有所好转,并与发病机制强烈相关。

在 SLE 患者中使用 Belimumab 的全球 III 期临床试验(BLISS-52),纳入了 865 名中度 SLE 的患者(SLEDAI ≥ 6),在第 0,2,4 周给予 Belimumab,之后每 4 周给予一次。在第 52 周时,Belimumab 较安慰剂显著改善了 SLE 应答指数(SRI)4 应答率,而不良事件、严重不良反应或感染在两组之间没有显著差异。因此,Belimumab 是第一个在美国和欧洲获批的治疗 SLE 的生物制剂。

对于 LN,Belimumab 和 MMF 联合治疗使得 SRI-4 应答率较高,复发率显著降低。BLISS-NEA III 期临床研究给自身抗体阳性并且已接受标准治疗的活动性 SLE 患者加用 Belimumab。52 周后,SRI-4 应答率显著改善。除了肌肉骨骼、肾脏和免疫系统的症状显著改善、血清 dsDNA 抗体水平降低、补体滴度升高之外,SLEDAI 评估显示 Belimumab 也是安全的。Belimumab 有望于难治性 SLE 的缓解诱导治疗和维持治疗,目的是减少糖皮质激素的剂量。

Tabalumab 是一种识别可溶性和膜结合 BAFFs 的 IgG4 抗体。一项纳入高度活动 SLE 患者的国际 III 期临床试验对 Tabalumab 进行了研究。未达到主要终点,次要终点没有差异。Atacicept 是一种融合蛋白,由 TACI 的胞外结构域、BAFF 受体、增殖诱导配体(APRIL)和人 IgG1 的 Fc 片段组成。控制 B 细胞活化。在 SLE 患者中对 Atacicept 进行的国际 II 期临床试验结果显示药物是有效的,但是对感染的担心却有所增加。目前,Atacicept 正在国际 III 期 ADDRESS II 临床试验中进行评估。

3.3 抗干扰素-α(IFN-α)抗体和抗 I 型干扰素受体抗体

在 SLE 患者中,血 IFN-α水平随着疾病活动度而增加,IFN 标志基因的表达升高,与严重的器官疾病(如肾炎和中枢神经系统的损伤)和疾病活动度有关。

此外,Toll 样受体高表达于 SLE 患者的树突状细胞中,它们不仅与细菌和病毒释放的 DNA 和 RNA 等刺激物相结合,还与在细胞凋亡和坏死时释放的 DNA 和 RNA 相结合,从而诱导产生 I 型干扰素、可溶性 BAFF、白介素(IL)-12/IL-23 和其它类似蛋白质。Toll 样受体还高表达于 B 细胞中,与细菌、DNA 和 RNA 等刺激物相结合,诱导 B 细胞类别转换和自身抗体产生。因此,这些受体通过活化淋巴细胞在 SLE 的发病机制中起到重要作用。

I 型 IFN 有望成为 SLE 的治疗靶点,抗 IFN-α抗体 (rontalizumab 和 sifalimumab) 和抗 I 型 IFN 受体抗体 (anifrolumab),诱导 IFN-α抗体的疫苗(IFN-α kinoid)已经研发出来。给予 sifalimumab 和 anifrolumab 抑制了 IFN 标志基因的表达。但是一项使用 rontalizumab 的 II 期临床试验未能达到主要终点-BILAG 指数的改善,因此停止了。一项关于 sifalimumab 的临床试验虽然达到了主要终点 SRI-4,但是由于效果具有种族差异性也被停止了。在 IFN-α kinoid 的一项 II 期临床试验中,虽然没有显著的改善 BILAG 指数,但是维持狼疮低活动度状态的患者比例显著高于对照组。

在一项关于 anifrolumab 和安慰剂对照的研究中,纳入了中重度活动性 SLE 患者。结果观察到,anifrolumab 组的主要终点较安慰剂组显著改善。值得注意的是,anifrolumab 在 IFN 信号较强的患者中更有效。

通过干扰素途径治疗未控制狼疮的全球 III 期临床试验(TULIP1 和 TULIP2)也已经开展了。在 TULIP1 试验中,anifrolumab 组和安慰剂组的主要终点(52 周时的 SRI-4 应答率)没有显著性差异。在 IFN 信号较强的患者中也获得了相似的结果。在 TULIP2 试验的主要终点中,无论 IFN 信号如何,anifrolumab 组患者 52 周时的 BICLA 应答率都显著较高。此外,anifrolumab 组患者的皮肤红斑狼疮区域和严重程度指数、糖激素保护作用和 SRI-4 应答率都有显著性差异。除了 anifrolumab 组有 7.2% 的患者发生了带状疱疹和支气管炎,两组不良事件的发生率没有显著不同。计划提交药品批准申请。

3.4 IL-12/IL-23(p40)抗体

记忆 T 细胞可分为不同的亚类:1 型辅助 T(Th1)细胞在细胞免疫的激活中起到重要作用。滤泡辅助 T(Tfh)细胞在 B 细胞的分化和激活中起重要作用。在人体内,细胞因子 IL-12 诱导 Th1 和 Tfh 细胞,活动性 SLE 患者中血清 IL-12 水平升高。Ustekinumab 是一种针对 IL-12/IL-23(p40)的抗体,被批准用于银屑病和银屑病性关节炎,其有效性和安全性已被评估。

在一项关于 Ustekinumab 的全球 IIb 期临床试验中,纳入了高度活动 SLE 的患者,与安慰剂进行比较。主要终点事件-24 周时的 SRI-4 应答率,Ustekinumab 组显著高于安慰剂组。这一效应可以维持长达 1 年,没有主要不良事件。目前正在进行一项国际 III 期临床试验。

四. 将来的发展

4.1 基于生物制剂临床试验结果的发现

由于通过全基因组关联分析确定的许多 SLE 易感基因存在于 B 细胞中,获得性免疫异常引起的自身免疫性疾病,B 细胞激活以及自身抗体的产生,被认为是 SLE 的主要病理特征。B 细胞经 Tfh 细胞和自身反应 T 细胞刺激后,进行类别转换,分化为产生抗体/自身抗体的细胞。

此外,B 细胞表达主要组织相容性复合物分子,作为 T 细胞的抗原提呈细胞。B 细胞在免疫系统刺激下产生多种细胞因子。因此,B 细胞作为免疫系统和自身免疫病理的应答者和刺激者发挥着中心作用。B 细胞的靶向治疗有望成为 SLE 的主要治疗手段。但是,靶向于 B 细胞的生物制剂,如 rituximab 和 epratuzumab,未能取得成功。

与此同时,全基因组关联分析已确定编码 IFN 调节因子 5、IL-1 受体相关激酶 1 和 Toll 样受体 7 的基因是 SLE 的易感基因。这些先天固有免疫的核心分子,主要由树突状细胞构成。当 SLE 患者树突状细胞上的 Toll 样受体与凋亡时释放的 DNA 和 RNA 分子结合时,树突状细胞产生细胞因子和趋化因子,诱导 B 细胞的分化和激活以及 T 细胞的获得性免疫。

虽然过度抑制先天免疫系统会增加感染的风险,但是使用在先天性免疫和获得性免疫之间起到桥梁作用的靶向于树突状细胞产生的细胞因子(如可溶性 BAFF,I 型 IFN 和 IL-12)的生物制剂的成功治疗方案,还是引起了人们极大的兴趣。在将来,研发使用能够靶向于这些桥梁细胞因子的生物制剂和小分子化合物的治疗方案值得期待。

4.2 口服 JAK 抑制剂

生物制剂因其有效性和安全性,推动了包括类风湿性关节炎在内的许多自身免疫性疾病的治疗,它们可能在 SLE 的治疗中具有类似的作用。然而,由于单抗的分子量较大,给药途径通常是注射。因此有必要研发有效性相当的可口服的小分子量化合物。小分子量化合物通过与细胞内信号分子结合,抑制细胞内信号分子,就像钥匙插入钥匙孔内一样。

在 SLE 中,B 细胞被激活,由于增强了产生抗体的功能,给予外来的大分子,如生物制剂,可能不可避免的或导致抗药的抗体再生。因此,小分子量的化合物是有利的。

细胞因子和细胞表面分子通过与受体结合,传递多种细胞内信号,诱导细胞功能和新细胞因子的转录。磷酸化信号分子的酶叫激酶。在 518 种激酶中,JAK 是一种典型的酪氨酸激酶,JAKs 形成同二聚体或异二聚体,参与多种信号转导。4 种 JAKs 和 7 种下游信号转导子和转录激活子(STATs)的不同组合通过 STATs 诱导不同基因的转录。

目前以激酶形式销售的药物包括:JAK 抑制剂 tofacitinib 和 peficitinib、JAK1/2 抑制剂 baricitinib 和 JAK1 抑制剂 upadacitinib。这些抑制剂和甲氨蝶呤的联合应用在临床上被证明与肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂相似或比其更有效。

baricitinib 与三磷酸腺苷 JAK1/2 位点竞争性结合,通过 gp130 家族细胞因子(如 IL-6)、IL-12、IL-23 和 IFN,控制细胞内信号转导。桥接先天性免疫和获得性免疫的细胞因子是主要的靶目标。

在一项关于 baricitinib 的国际 IIb 期临床试验中,纳入了经过标准治疗后皮肤和关节仍有症状的高度活动性的 SLE 患者。患者被分为标准治疗联合安慰剂或 baricitinib 治疗组。在 baricitinib 4 mg 组,第 24 周时更多患者的 SLEDAI-2000 关节炎或皮肤表现达到缓解,达到主要终点,并且维持 SRI-4 应答。观察到严重的感染呈剂量依赖性。

目前 baricitinib 正在进行 III 期临床试验研究。在将来,预计 Bruton's 酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶和其它激酶的抑制剂将与 JAK 抑制剂一起开发,如 JAK1 抑制剂 filgotinib 和酪氨酸激酶 2 抑制剂 BMS-986165。

4.3 精准医学的潜力

由于 SLE 是高度异质性的疾病,通过 B 细胞靶向治疗去除 B 细胞,很难在所有患者中获得类似的治疗效果。然而值得注意的是,在 anifrolumab 的整体 IIb 期试验中,通过基于 IFN 特征基因表达水平的分析,观察到治疗反应性的显著差异。这项试验可能标志着 SLE 精准治疗的第一步。

精准医学的目标是对病人进行分层或分组,以提高诊断和治疗水平。自从 2003 年人类基因组计划完成以来,在癌症治疗领域,基因水平的信息已经可以用于治疗和监测预后。虽然我们在 SLE 发病机制基因水平的理解已有所提高,但是 SLE 的异质性还没有被阐述清楚。预计未来的治疗将基于从「组学」分析中获得信息,包括免疫表型,在细胞和分子水平上的疾病亚群。

研究者基于流式细胞学技术分析银屑病关节炎患者的外周血淋巴细胞来尝试应用精准医学。对于银屑病性关节炎的治疗,靶向于 TNF、IL-17 和 IL-12/IL23(p40)的药物已获批,但不清楚该如何合理的使用。研究者对银屑病关节炎患者的外周血淋巴细胞表型进行流式细胞术分析,根据趋化因子受体的表达将疾病分为四种表型:Th1 为主表型、Th17 为主表型、Th1/Th17 杂合表型和正常表型。

接下来,研究者对 Th17 为主表型的患者给予抗 IL-17 抗体,对 Th1 为主表型的患者给予抗 p40 抗体,对 Th1/Th17 杂合表型和正常表型的患者给予靶向于抗 TNF 的抗体。与未经淋巴细胞流式分析而接受传统的生物制剂治疗的患者相比,精准治疗组无改善的患者比例降至 10% 以下。该方法与显著较高的治疗应答率有关。因此,该研究结果提示对于银屑病关节炎的治疗,可以根据外周血免疫细胞的表型分析的病理状态选择最优化的治疗药物。

五、结论

针对特定分子的生物制剂和激酶抑制剂,预期疗效高,不良反应少。但是,它们有时候会导致机会性感染或病毒激活。研发一个能够平衡兼顾有效性和安全性的药物是当务之急。此外,使用分子靶向治疗的精准医学能使具有高度异质性的免疫性疾病的治疗更有效。

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编辑: 徐德宇

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