在过去的十年间，转化医学在风湿病学的研究以细胞生物学领域最为突出。
近期的 Nature Reviews Rheumatology，就刊登两篇关于近 10 年风湿病中转化医学的发展及临床治疗的综述，分别来自美国加州大学迭戈医学院的 Bottini 和 Firestein 以及英国纽卡斯尔大学的 Isaacs 教授。其内容皆集中于生物治疗方向。
首先是 IL-23–IL-17 病理生物学的探究。2005 年，研究发现辅助性 T 细胞 17(T helper cell 17, Th17) 是一种能够分泌白介素 17(interleukin 17, IL-17) 的 T 细胞亚群，而 IL-23 在 Th17 细胞的分化形成过程中起着积极的促进作用。
大量数据证实，Th17 在自身免疫性疾病中具有重要的意义。例如，在脊柱关节病（SpA）起止点的固有 T 细胞经 IL-23 刺激后可产生 IL-17 ，之后在炎症和新骨生成中发挥作用。Secukinumab 作为首个上市的抗 IL17 单抗，可快速改善 AS 的症状和体征。
IL-12 和 IL-23 是 2 种天然存在的蛋白质，被认为在免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病和银屑病关节炎中发挥了关键作用。抗 IL-12/IL-23 抗体优特克单抗 (Ustekinumab)（强生，Stelara）2009 年获得 FDA 批准用于银屑病，2013 年批准用于银屑病关节炎（PsA）。
优特克单抗可阻滞 IL-12/23 共用的 p40，此通路与 TH1 及 TH17 免疫反应相关，而 IL-12 和 IL23 均经基因学证实与 PsA 发病相关。因其疗效与 TNF 抑制剂相似，故可能给 DMARDs 反应不佳的 PsA 患者提供可能的潜在收益。而抗 IL-17 抗体 secukinumab（诺华，Cosentyx) 治疗在银屑病及 PsA 也证实有效。
阿普斯特，一种口服的磷酸二酯酶 4 抑制剂，可减少前炎细胞因子产生，可用于生物制剂之前、对传统 DMARDs 应答不佳的患者。阿普斯特疗效弱于优特克单抗和 TNF 阻滞剂，但其耐受性好，无需频繁的血液学监测，仍是 PsA 患者的一种选择。
但 IL-12/IL-23 阻滞在 RA 疗效平平。Stelara 是单抗药物的商品名，是人白细胞介素 IL-12 和 IL-23 的拮抗剂，已获 74 个国家批准用于银屑病的治疗，该药能够通过与 IL-12 和 IL-23 所共有的 p40 亚单位相结合，阻止其与细胞表面的受体 IL-12 β1 相结合，来抑制这两种致炎性细胞因子（pro-inflammatory cytokine）。
十年间，最主要的治疗进展之一是信号蛋白的口服生物小分子抑制剂的成功应用。例如，酪氨酸酶抑制剂在肿瘤的成功应用也可用来治疗炎症。前沿研究显示，酪氨酸蛋白酶 JAK-3 缺乏表现为严重的免疫缺陷，2012 年，JAK 抑制剂托法替尼开始用于治疗 RA，成为首个获准在 RA 应用的生物小分子抑制剂。
托法替尼可抑制酪氨酸激酶（JAK）信号通路下游的多种细胞因子和生长因子受体，其抑制作用按强度递减为 JAK3、JAK1、JAK2。作为一种非选择性阻滞剂，托法替尼可以通过阻滞滑膜 JAK1–STAT3 和 JAK–STAT1 影响 IL-6 和 I 型 IFN。3 期临床试验中，托法替尼显示出了与生物制剂相似的安全性和有效性。
但信号领域的研究结果常出现混淆。Fostamatinib（小分子脾酪氨酸激酶抑制剂 SYK）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38 抑制剂在 RA 研究中疗效欠佳；而 p38 抑制剂可增加了其他 MAPKs 的活化，抑制抗炎细胞因子 IL-10 等。
但酶类仍然是风湿病领域的关注点。酪氨酸酶 BTK，一种 B 细胞功能和固有免疫的调节剂； PI3Kδ （磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-酶催化亚组 δ 型, 调节 B 细胞和滑膜细胞功能）等均在研究之列。而有效的口服生物制剂正成为治疗的新期待。
IL-1 抑制剂在 RA 的结果令人失望，但却因发现 IL-1 在炎性小体和自身免疫性疾病中的重要作用而重新获得重视。3 种抗 IL-1 制剂证明在冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）治疗中有效。炎性小体及内源性「危险信号」亦参与晶体诱导疾病，故抗 IL-1 制剂在痛风治疗有效。
IL-37 是 IL-1 家族新的抗炎成员，也可能在自身炎性疾病治疗中发挥作用。2003 年，在 SLE 患者的白细胞中发现了 I 型干扰素 (IFN) 转录信号，由此引发了干扰素在风湿病领域的关注。但 2015 年报道，I 型 IFN 阻滞剂抗体 rontalizumab（Genentech）报道疗效欠佳；就像 B 细胞靶向治疗的结果一样，在 SLE 这种复杂的自身免疫性疾病中，临床试验仍有困难。
有两种经典细胞因子药物在转化医学中平移了其进展。25 年前就发现粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）存在于 RA 的炎性环境中，现已有相关抗体阻滞研究。而一项在系统性硬化症的开放实验提示转化生长因子-β（TGF-β）阻滞抗体 fresolimumab 可以有效降低纤维化生物标记表达。
细胞在 SLE 中的研究也很引人关注：TNF 超家族的成员 B 细胞刺激因子 BAFF(TNF 配体超家族 13B) 和 APRIL（TNF 配体超家族 13）及其受体也是可能的治疗靶点。抗 BAFF 抗体贝利木单抗在 2011 年获批治疗 SLE，虽然相对安慰剂仅有相较弱的有效性，但其 3 期试验是成功的。回顾分析提示，疗效与患者基线时的循环自身抗体相关。贝利木单抗现已获批治疗活动性血清阳性 SLE。
LE 临床复杂性可能对临床研究产生巨大的影响，这可能也是利妥昔单抗治疗失败的原因。但利妥昔单抗在 AAV（ANCA 阳性血管炎）研究中证实疗效不亚于口服 CTX，并可减少糖皮质激素应用。另一研究认为，在 CTX 和激素治疗后，利妥昔的维持治疗疗效优于硫唑嘌呤。2011 年，FDA 基于抗体和 B 细胞在 AAV 中的重要作用，批准了利妥昔单抗在其中的应用。
中性粒细胞在 SLE 和 RA 中也扮演了重要的角色。2011 年的一项报道提示，SLE 患者中性粒细胞释放其核及胞质提取物（NETs），这一释放过程称为 NETosis。这一过程在抗原变异和自身抗原表呈中起重要作用，是 SLE 固有免疫的关键中介。
中性粒细胞也是 RA 的瓜氨酸蛋白和精氨酸转化为瓜氨酸的酶（PADs）的来源，特异性中性粒细胞 PAD 酶活化抗体在 RA 病理中发挥作用。炎症关节的成纤维样滑膜细胞上的跨膜分子钙黏素 11 因在软骨损伤及滑膜衬里层构成的重要调节作用而受到关注。
RANKL 可以活化破骨细胞，地诺单抗是一种抗 RANKL 单抗，用于治疗合并骨折风险的绝经后女性和男性骨质疏松患者。其半衰期长，每年仅需皮下注射 2 次，相较双磷酸盐制剂依从性更好。
普瑞凯希（聚乙二醇尿酸酶）可用于其他药物治疗不能耐受或疗效欠佳的痛风患者，可迅速降低尿酸，减少复发，分解痛风石。6 个月临床治疗研究提示普瑞凯希可显著提高痛风患者的生活质量，过敏反应的发生率仅有约 7%。
全基因组关联研究（GWAS）在过去十年间也成为风湿性疾病基因研究的重要组成部分。在 AS 和 RA 的 GWAS 研究证实了 IL-23 和 CD40 的联系，并开始向药物研究进展。但 GWAS 研究的有限在于：大量的 meta 分析证明了大量的位点可能有小的风险相关，但却不能在复杂的风湿病中提供大多数的发病风险和严重影响。后基因组相关研究将填补 GWAS 的空白。
粘膜微生物和微生物失调在风湿性疾病是一个新的重要研究领域。在早期 RA，细菌 Prevotella copri 在胃肠道微生物群中的感染率高；其他研究发现齿龈 Porphyromonas gingivalis 菌有助蛋白瓜氨酸化。
展望将来，RA 的相关研究将更加关注前 RA 状态，研究无关节炎症体征患者的自身抗体表达。而潜在的细胞靶向治疗，最有可能在调节性 T 细胞、间充质干细胞及耐受性树突状细胞的纯化扩增方面取得突破。用于临床治疗的抗体剂型会更小，纳米级抗体及双特异性抗体将会应用于临床。遗传和表观遗传修饰治疗也值得期待。
转化医学可为病患更加个体化的治疗提供线索，生物标记物研究也可增加对疾病机制的认识。下一个十年，我们将以更加个体化的视角来推动 SLE、RA 及其他风湿性疾病的治疗进展。
